食管癌切除术后肿瘤复发和肿瘤相关死亡的危险曲线

食管癌(EC)的发病率在全球范围内仍在增加。食管鳞状细胞癌(ESCC)占所有食管癌病例的60-70%，而食管腺癌(EAC)占20-30%，后者在发达国家更为常见。基本上，食管癌的常规治疗方式仍然是食道切除术，根据不同的肿瘤分期，可以加或不加(neo)辅助治疗。

随着肿瘤浸润深度的增加，食管癌表现出较高的淋巴结转移率。这些病例都进行了术前治疗，因为淋巴结受累仍然是一个重要的预后因素。在此背景下，与新辅助化疗相对应的诱导治疗已成为局部晚期、可切除的食管癌的首选治疗方法。与术前化疗或单纯手术相比，诱导治疗可提高总生存率(OS)和无复发生存率(RFS)。

尽管可切除EC的多模式治疗不断取得进展，但根治性切除EC术后肿瘤复发的高发生率仍然是一个严重的问题。在这个背景下，很明显，超过80%的肿瘤复发发生在根治性食管切除术后的头2-3年内；直到手术后大约4年，剩下的20%患者可能随后会发生。因此，目前的指南认可在食道切除术后的头5年进行后续监测。与此同时，越来越多的证据表明，食管癌切除后的5年生存率并不等于“治愈”。在此背景下，可靠的肿瘤复发风险评估对于建立最佳的术后监测策略至关重要。结果表明，肿瘤复发风险估计的实施对于检测可治疗的复发是很重要的。

背景：

了解食管癌切除术后复发的模式和风险对于建立适当的监测计划至关重要。本研究的目的是评估食管癌切除术后长期随访中肿瘤复发和肿瘤相关死亡的危险模式。

方法：

回顾性单中心分析了362例食管癌切除术患者。采用多变量Cox比例风险模型。

根据国家综合癌症网络(NCCN)和欧洲医学肿瘤学会(ESMO)的现有指南，进行了定期肿瘤学检查。病史和详细的体格检查，每3个月监测一次标准肿瘤标志物，前两年每6个月做一次胸部和腹部的CT扫描。此外，在第三至第五年，每6个月进行一次病史和体格检查。前两年每4个月进行一次内窥镜检查，此后按需检查。这一随访方案是在食道切除术后五年的时间范围内进行的。基本上，肿瘤复发被定义为局部区域(食管床、吻合口或区域淋巴结)或远处器官转移(肝、肺、骨、脑)，如前所述。

总生存期(OS)被定义为从手术之日到死于任何原因的时间。无复发生存率(RFS)计算自手术之日至肿瘤复发诊断之日。肿瘤特异性生存率(TSS)是从手术之日到肿瘤复发死亡之日的时间。

结果:

术后肿瘤复发192例(53%)。腺癌和鳞状细胞癌的复发模式显示，在手术后12个月，每个复发模式都有一个单峰。诱导后5个月出现一个高峰，未诱导患者在术后11个月达到高峰。在18个月时，所有病例的复发风险都急剧下降。腺癌肿瘤相关死亡的风险曲线呈双峰曲线，术后6个月和22个月出现两个高峰，鳞癌在术后18个月出现一个单峰，此后呈明显下降趋势。在术后前两年加强监测，尽早开展密切随访，以发现和治疗肿瘤的复发。

四、讨论

回顾性临床研究表明，食管癌切除后肿瘤复发危险率和肿瘤相关死亡危险率均表现出明显的双峰型。此外，手术后18个月，复发的风险迅速降低，相当于30个月后肿瘤相关死亡曲线的急剧平坦。

结果表明，80%以上的病例肿瘤复发发生在术后2年内和3年。这些结果与本研究的复发模式是一致的。在我们的362名患者队列中，绝大多数肿瘤复发发生在术后头两年内。我们的结果令人印象深刻地表明，与EAC患者相比，ESCC患者的术后肿瘤复发率显著更高。此外，食管鳞癌组表现出复发率上升的更早和更陡峭，特别是在术后第一年(图1b)。

与EAC亚组的37个月相比，那些ESCC患者的RFS明显缩短为13个月。这一发现可以反映在EAC患者46.1%和ESCC患者22.0%的显着不同的5年RFS中。在本研究中，我们发现食管癌患者的远处复发率较高，而食管鳞癌患者的局部区域复发率较高(p=0.002)。在肿瘤分期方面，我们可以证明，与晚期肿瘤患者相比，那些与UICC0-II相对应的肿瘤分期较早的患者，在统计学上有较好的RFS，并且有较晚复发的趋势。

在目前的研究中，我们显示肿瘤复发的风险急剧增加，直到手术后大约一年，与HR的增加相对应。这种早期复发的模式与其他作者报道的术后2年的记录时间相冲突。然而，此后肿瘤复发的风险逐渐降低。手术两年后，危险率（HR）降至最大值的一半。

在对接受诱导治疗和不接受诱导治疗的患者进行分层后，可以注意到一个有趣的方面。与未接受诱导治疗的患者相比，接受新辅助化疗的患者术后肿瘤复发的风险更高且更早。在将诱导治疗后的患者样本按组织学亚型分开后，与EAC相比，ESCC患者肿瘤复发的风险要高得多。此外，诱导性ESCC组在术后一年肿瘤复发达到高峰，因此该高峰明显晚于EAC组。

观察到，在5年时，接受新辅助化疗和放疗的患者(74%)比只接受手术的患者(64%)有更高的局部区域复发率。

在诱导治疗后进行EC手术的患者队列中，71%的患者在手术后的头两年内复发。然而，在我们的患者队列中，在诱导治疗之后，可能有三种可能的解释来解释：1.在接受新辅助化疗的患者中，肿瘤分期晚期，T分期增加或局部区域淋巴结受累。2.在那些局部非常晚期的病例中，几乎在肿瘤学上达到了根治性切除的边缘，实现无肿瘤切除边缘并不总是可能的。因此，R1/R2的情况无法预防。3.术后确定的肿瘤消退分级显示有效率低于术前预期。要找到这一令人惊讶的现象的主要原因可能需要进行推测，但它强调了我们的假设，即正如本研究所建议的那样，特别是这些患者可能会从更密切的术后监测中受益。

对于术后肿瘤相关死亡的危险率，肿瘤相关死亡的危险率呈双峰模式，与分析的潜在亚组无关。这两个高峰出现的原因尚不清楚。一方面，手术创伤增强了免疫抑制状态，另一方面，可能的显微肿瘤细胞种植可能是第二个有趣现象的潜在机制。

根据这些发现，我们必须更多地关注术后的早期，特别是根治性手术后的第一年和第二年。这一时间范围被发现是显示肿瘤复发率急剧增加的关键时期，因为我们可以通过估计的复发和肿瘤相关死亡的比率来说明这一点。

目前的研究结果，我们假设患者可能受益于更频繁和密切的监测，因此在术后头两年内每3个月监测一次。此外，在这段已证实的复发增加的关键时间段内，适当的影像学检查，如胸部和腹部的CT扫描，可能每隔3个月额外进行一次。目的应该是尽早发现肿瘤术后复发，并在不拖延时间的情况下开始适当的治疗。在此背景下，及早、及时地启动肿瘤复发的外科或肿瘤学治疗，以抑制肿瘤的进一步生长是至关重要的。根据目前的研究结果，我们可以证明，晚期肿瘤和诱导治疗的患者，特别是术后早期肿瘤复发的风险很高。

局限性。首先，这项研究是回顾性的、观察性的，在一个机构进行，这可能会带来偏见。第二，由于这项研究的异质性集体性质，我们不能排除由于在数据确定过程中没有收集一些数据，从而使没有包括在分析中的因素造成的一些残留混淆的存在。因此，需要进行更大规模的前瞻性多中心研究，以证实这些初步结果，并建立适当的监测方案和有效的治疗策略来预防食管癌切除后的肿瘤复发。

五、结论

根据本研究结果，可以证明食管癌切除后肿瘤复发风险和肿瘤相关死亡风险均呈明显的、部分双峰型。在术后第一年复发率急剧增加后，肿瘤复发的风险在18个月后迅速下降，相当于30个月后肿瘤特异性生存曲线的平坦化。在此背景下，在术后早期，特别是术后第一年和第二年，通过启动一项密切配合的随访计划，尽早发现和治疗肿瘤复发，可能是有益的。