食管癌治疗进展

食管癌，特别是腺癌的发病率在过去 40 年中显着增加，腺癌成为西方的主要亚型，死亡率很高。尽管如此，食管癌患者的总生存期在过去 20 年中翻了一番，早期诊断和改进的治疗使那些可以根治性治疗的患者受益。已经报道了内治疗、手术方法以及多模式和其他联合治疗方面的进展。在基因组学和分子生物学的新知识的启发下，靶向治疗和免疫治疗出现了新的前景，这为个性化癌症治疗和新的临床试验提供了机会。这篇综述专门关注治愈性意图治疗途径，并强调了新出现的进展。主题词：食道癌、食道癌去：

介绍

食道癌主要包括食道腺癌 (OAC) 和鳞状细胞癌 (SCC)，是全球第七大常见癌症，每年造成约 450,000 人死亡 [ 1 ]。虽然历史上被视为预后不佳的癌症，但在多个领域出现了令人鼓舞的趋势。首先，国际癌症基准合作伙伴关系（ICBP-SURVMARK-2 项目）的报告比较了 1995-1999 年和 2011-2014 年的时间段，强调在七个高收入国家中，OAC 和 SCC 的 5 年生存率大约翻了一番对 75 岁以下患者影响最大的国家 [ 2 , 3]。其次，在一个联合疗法而不是单独手术成为局部晚期疾病患者的标准治疗方法的时代，5 年生存率的现代基准接近 50%，这也是 20 年时间的大约两倍期间 [ 4 – 6]。第三，通过提高对癌症的认识、监测巴雷特食管（食管癌的前兆）、管理胃食管反流病（GORD；巴雷特食管的危险因素和，因此，对于食道癌）和分期的进步允许对选定的患者进行相对低风险的治疗消融（RFA）（框 1 ） [ 7-9 ]。

此外，基因组学和分子研究的进步，以及免疫治疗和靶向方法的出现，提高了我们对食管癌发生和肿瘤生物学的理解，并促进了可以改善结果的新方法的开发[ 10-13 ]。最后，外科手术的进步，包括切除范围和淋巴结切除术的标准化，围手术期护理的改进，以及包括微创和机器人辅助技术在内的一系列方法，为改善肿瘤学和手术结果提供了机会 [ 14 – 16 ]。

然而，尽管有这些临床和科学进步，但在日常多学科团队讨论和关于可以接受治愈性治疗的患者的决策中仍存在一些问题。这些问题包括内治疗的标准、新辅助治疗的选择、SCC 和 OAC 的区别考虑、对新辅助治疗明显完全临床反应的患者的非手术监测方法的考虑、手术方法和作用免疫治疗和靶向治疗。本综述专门关注治疗性意图治疗途径中的这些主题，并讨论现有标准、新兴进展和关键争议。作者承认在分期、治疗反应评估、围手术期护理、17 , 18 ] 然而，由于字数限制以及我们的临床和学术重点，我们将本次审查分为五个主要部分进行结构化和优先排序。

方框 1：目前在食管癌中广泛使用的内疗法

内治疗	采用	好处	缺点
射频消融	中频交流电用于消融低度或高度不典型增生的巴雷特黏膜	根除巴雷特氏症的潜力防止进展为侵袭性恶性肿瘤预防以前因异型增生食管切除术相关的发病率和死亡率	多个会话的要求形成狭窄的可能性可能漏掉黏膜下病变
内镜下黏膜切除术	粘膜区域被吸入内窥镜帽中，圈套，切除并送去进行组织学分析	可能允许完全切除早期癌症（T1a m1-3 和 sm1）可作为分期程序可能允许切除结节，然后进展为 RFA	并发症包括出血和穿孔狭窄的可能性可能需要多个 EMR需要密切监视不估计节点负担
内镜黏膜下剥离术	病灶通过黏膜下注射形成，然后整块切除并送去进行组织学分析	允许整块切除病变允许更准确地评估边缘和潜在侵入	技术上具有挑战性与 EMR 相比，出血和穿孔的风险更高
色素内镜	使用醋酸或卢戈氏碘等染色剂来显示粘膜的异常区域	允许检测和监测早期黏膜病变	观察者间变异性

黏膜和黏膜下癌的内治疗

数字 1概述了早期肿瘤侵袭深度的分期。

图。1基于浸润深度的早期食管癌分期概述。

低度和高度不典型增生局限于上皮。T1a 肿瘤根据其浸润深度 (m1-3) 进行分离。T1b 肿瘤侵入黏膜下层，并根据浸润深度 (sm1-3) 进一步细分。

OAC 的发病率随着西方人群中 GORD 和巴雷特食管发病率的上升而增加。随着内窥镜检查的改善，因此内窥镜检查的门槛降低，技术改进导致对发育不良病变和早期癌症的检测增加 [ 19 , 20 ]。此外，在东方，口腔、咽部和食道SCC的高发，加上严格的监测政策，有利于早期病变的诊断。通过使用醋酸或卢戈氏碘的色素内窥镜检查、虚拟色素内镜检查和靶向活检协议 [ 20 ]，可以增强对明显黏膜和黏膜下层疾病的评估和管理。

食管切除术曾经是高度不典型增生 (HGD) 或黏膜浸润 (T1a) 患者的标准方法，但在这种情况下淋巴结转移的罕见性 (<2%) 支持更有针对性的局部方法。因此，在最新的美国胃肠病学协会指南中，以 EMR 和 ESD 形式的 EET 优于持续监测或食管切除术 [ 8 , 9 ]。目前的治疗算法为 T1b 分类的患者保留食管切除术，表示黏膜下浸润，其中约 20% 的病例发生淋巴结转移，以及多灶性癌或不适合内镜切除的病变 [ 9 , 19]。因此，能够轻松区分黏膜 (T1a) 和黏膜下 (T1b) 入侵将是有价值的。然而，超声内镜和 CT-PET 都受到低灵敏度的限制 [ 17 , 21 ]。

内窥镜特点

内窥镜特征有助于指导 EMR 和 ESD 患者的选择。巴黎分类（图 2) 是从以前的日本分类发展而来的，将病变描述为突出、挖出或平坦（既不突出也不挖出）。它包括 0-I 型，表示升高的或息肉状形式（有蒂 (Ip) 和无蒂或宽基 (Is)）；0-II 型，扁平或表面（IIa 扁平和升高，IIb 完全扁平，IIc 表面凹陷）；和 0-III 型，表示挖出或溃烂 [ 22 , 23 ]。III 型病变，在某种程度上，IIc 型，可能与更具侵袭性的肿瘤生长有关，而溃疡性病变通常反映更深层次的疾病，由于技术原因不太适合内镜治疗，并且代表分期不足。

该系统尚未被验证为 Barrett 食管的预后工具，但研究表明，无蒂和凹陷病变更可能包含浸润性癌症，IIa 和 IIb 病变具有更高的相关浸润性恶性肿瘤风险。

OAC 的 EET

当认为内镜切除在技术上可行时，EMR 已成为西方 OAC（T1a-m1-3-sm1，早期肿瘤局限于黏膜或黏膜下层最浅表的三分之一）的护理标准，而日本则首选 ESD——至少建立一个 T 分类，但在许多情况下作为确定性治疗 [ 8 , 9 ]。ESD 越来越多地用于无法进行整体EMR 的较大可疑病变 [ 23 , 24]。根治性切除的现代标准包括阴性侧切缘和深切缘 (R0)，无淋巴或血管侵犯 (LVI)，G1 或 G2 级，良好或中度良好分化，以及没有超过粘膜下层第一层 (SM1) 的穿透，近似<500 µm 深度。大约 8 周后，内镜切除后应进行肿瘤床活检以及从鳞柱交界上方 10 mm 到 5食道 Z 线远端 –10 毫米。RFA 通常与内窥镜手术结合使用，尽管光动力疗法、氩气束凝固或冷冻消融也可能消融周围的高危上皮细胞 [ 7]。据报道，通过此类干预措施，复发率在 4.5% 至 14.5% 之间，中位复发时间约为 2 年，这支持通常在 3、6 和 12 个月进行定期内镜监测。

SCC 的 EET

SCC 的内镜治疗进展较少。日本食管学会建议使用血管不规则性，例如襻形成的丧失以及扩张和曲折血管的存在，作为预测侵入深度的指南 [ 25 ]。当与传统的内窥镜检查相结合时，放大蓝色激光成像已被证明在确定侵入深度方面具有优势；此外，它具有较低的观察者间变异性 [ 26]。SCC 的内窥镜手术在日本得到了最好的研究——因此，大多数文献都与 ESD 而不是 EMR 相关。可以切除早期病变，假设它们的轴向尺寸小于 5 cm 并且不完全是环形的，所有具有 B1 血管模式（预测 T1a 浸润至黏膜肌层表面）和 B2 血管模式，提示延伸至肌层的病变都可以切除粘膜或浅表粘膜下层 (SM1) [ 25 , 26 ]。R0、G1/G2 级和 LVI 缺失是良好的预后指标，在选定的病例中，黏膜下层的浅表浸润 (≤200 µm) 是可以接受的 [ 27 , 28]。受累的切缘和不良病变（如 LVI）表明需要额外的治疗——食管切除术或辅助放化疗。一系列 176 名最初患有 ESD 的患者，其中 87 名患有 pT1a 伴 LVI，其余患有 pT1b 肿瘤，并接受了辅助放化疗，报告了 90% 的出色 3 年生存率，因此提出这种方法作为一种有效的替代方案食管切除术 [ 29 ]。

本地先进的 OAC 和 SCC 的最佳方法

一项开创性的随机临床试验 (RCT) 检查了食道癌中新辅助治疗的使用，这是 OAC 和 SCC 后续试验的现代基准，是 CROSS 试验，一项对 366 名患者进行的多中心荷兰研究，其中 75% 患有 OAC，其中从 2004 年到 2008 年招募，并于 2012 年首次发表 [ 5]。这项 RCT 最终确定，对于局部晚期癌症患者，切除前的新辅助放化疗（紫杉醇、卡铂和 41.4 Gy/23 次分割）优于单纯手术。OAC 的中位生存期为 45 个月，SCC 为 81.6 个月，而仅手术组为 24 个月。多模式治疗（新辅助治疗后根治性手术切除）的总体 5 年生存率为 47%，并且没有明显增加手术死亡率或主要发病率的证据。尽管取得了显着的结果，但关键问题仍然存在——特别是这种方法是否优于无放疗的围手术期化疗，以及确定性放化疗是否是围手术期化疗的有效替代方案。由于肿瘤生物学的差异，

OAC

在世界的某些地区——特别是英国、法国和德国——手术前后的化疗是 CROSS 试验之前的主要方法，随后变化缓慢。

挑战 CROSS 试验

这种不愿改变的原因在很大程度上是由于 CROSS 之前胃腺癌和 OAC 的 RCT 的 I 级证据（在英国和法国），这清楚地确定了围手术期化疗与单独手术相比的优势 [ 30 , 31 ]。此外，当时一些关于术前放射治疗后手术结果不佳的报告强调了对潜在增加手术风险的安全担忧 [ 32]。MAGIC RCT 专为胃和胃食管交界处肿瘤而设计，后来包括食管肿瘤，可以说对改变治疗方法产生了最大的影响。手术前后三个周期的表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶治疗组的 5 年生存率为 36%，而单纯手术组为 23% [ 30 ]。在同时期的法国 Accord 试验中观察到类似的发现，其中 75% 的患者患有交界处或食管腺癌，接受围手术期治疗的患者的 5 年生存率为 38%，而仅接受手术的患者为 24% [ 31]。在 2017 年发表的英国医学研究委员会 OE05 RCT 中，来自 78 个英国中心的 897 名患者在术前随机接受两个周期的顺铂和氟尿嘧啶或四个周期的表柔比星、顺铂和卡培他滨，手术标准化为两阶段根治术整块切除。中位生存期分别为 23.4 (95% CI, 20.6–26.3) 和 26.1 (22.5–29.7) 个月，因此没有为三联疗法提供额外的理由 [ 33 ]。

在此总体背景下，2019 年发布的德国 FLOT-4 RCT 的结果看起来将成为全球游戏规则的改变者，并且已经挑战了现有的护理模式 [ 4 ]。在这项 II/III 期 RCT 中，716 名胃、食管下段或胃食管交界处腺癌患者接受了改良的 MAGIC 方案或氟尿嘧啶加亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛的 FLOT 方案，术前 4 次，术后 4 次循环。中位生存期为 50 个月，而 FLOT 为 35 个月，尤其令人印象深刻，使用新辅助放化疗的病理完全缓解 (pCR) 率为 16%，而对照组（改良 MAGIC 方案）组为 6%，接近公布的 pCR 结果。6]。唯一但主要的警告是 51% 的 3 级或 4 级中性粒细胞减少症和 18% 的严重感染发生率很高，只有 46% 的患者完成了所有周期的化疗。OAC 患者的病例系列 ( n  = 131) 也报告了对 FLOT 的显着疗效，主要病理缓解率 (MPR) 为 31%，5 年生存率为 51%，复发率为 35% （只有 16% 是局部复发）[ 34 ]。

多模式治疗与化疗

因此，以 CROSS 方案为代表的新辅助放化疗是否优于最佳围手术期化疗（FLOT 越来越被视为标准）是当前的主要关注点。以前的研究，包括提前结束的 III 期 POET RCT、II 期 RCT (NeoRES-1) 和小型澳大利亚 RCT，与围手术期化疗相比，使用多模式方案未能显示出任何生存优势 [ 35 – 37 ]（表 1）。在 NeoRES-1 中 ，尽管 pCR 率更高（28% 对 9%）和病理（ypN0）受累淋巴结数量更少，但多模式与单独化疗的 3 年生存率分别为 47% 和 49%， P = 0.77 [ 36 ]（38% 对 65%，P  = 0.001）。一个重要的进一步警告是围手术期死亡率增加，NeoRES 分别为 6% 和 3%，POET 与单独化疗相比分别为 10.2% 和 3.8% ^[ 36 , 37 ]。

表格1

报告的 OAC 患者的随机对照试验 (RCT) 强调了仅化疗或多模式治疗后的等效总生存期，尽管多模式治疗的病理完全缓解率 (pCR) 和阴性切除 (R0) 边缘较高。

审判	比较	总体生存臂 A	总体生存组 B	R0	聚合酶链反应
诗人 [ 37 ] ( n  = 119)	A 组：CF/wx 14 与 B 组：相同 + 30 Gy+ CEt	24% 5 年	40% 5 年，P  = 0.0055	79% 对 88% 41/52 对 43/49	2% 对 12%（1/59 对 7/60），P  = 0.03
澳大利亚 [ 35 ] ( n  = 75)	A 组：CF/q21d x2 与 B 组：相同 + 35 Gy	36% 5 年	45% 5 年	88% 对 100% 29/33 对 33/33	0 对 13%（0/36 对 5/39），P  = 0.05
NEORES I [ 36 ] ( n  = 181) 72% 腺苷	A 组：CF/q21d x 3 与 B 组：相同 + 40 Gy	49% 3 年	47% 3 年	74% 对 87% 58/78 对 68/78，P  = 0.042	8% 对 24%（7/91 对 22/90），P  = 0.002

C顺铂、F氟尿嘧啶、依托泊苷、E表柔比星。

几项主要的、精心设计的 III 期 RCT 目前处于活跃状态，将探讨多模式方法是否优于单独的化疗（图 1）。 3）。ESOPEC 是一项多中心德国 RCT ( n  = 428)，直接比较了 OAC 的 FLOT 和 CROSS，基于 FLOT 的功率计算优于 CROSS [ 38 ] 13%。Neo-AEGIS ( n  = 540) 是一项欧洲 RCT，最初使用改良的 MAGIC 方案 (EOX) 作为对照臂与 CROSS，但自 2018 年以来已允许使用 FLOT [ 39 ]。在初始无效性分析之后，针对非劣效性调整了 10% 优于 CROSS 的初始功效计算。顶部齿轮 ( n = 570) 比较围手术期化疗（改良 MAGIC，但自 2017 年起允许使用 FLOT）与新辅助放化疗（45 Gy 和顺铂/氟尿嘧啶（卡培他滨，一种 5-FU 的前药）治疗胃和食管腺癌，并基于多式联运臂 [ 40]。这些试验包括超过 1000 名随机患者，将提供相当多的新数据，并应确定是否存在优越的手臂和新的金标准，或者这些方法是否等效。重要的次要终点包括复发模式、术后发病率和死亡率以及与治疗相关的毒性。无论总体结论如何，这些 RCT 的局限性将是可能被排除的特定临床情况，例如 cT4a，以及新辅助放化疗后 cN3、ypN1-3 和印戒细胞癌/弥漫性病理亚型的最佳管理不同于更常见的肠道病理亚型。另一个关于这个主题的 RCT，RACE，已经在德国开始了；它被设计为一种前瞻性的、随机的、41 ]。该随机对照试验旨在招募 340 名患者，以无进展生存期为主要终点。

正在进行的食管腺癌围手术期和新辅助治疗的关键试验。

FLOT 氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛、CROSS 紫杉醇、卡铂和 41.4 Gy/23 级分、EOX 表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨、EC(O)F(X) 表柔比星、顺铂（或奥沙利铂）、氟尿嘧啶（或卡培他滨）。

最佳放疗加化疗

另一种多模式策略是在新辅助环境中探索放射疗法与化学疗法的最佳组合。NEOSCOPE 随机分配 85 名患者接受新辅助奥沙利铂-卡培他滨或卡铂-紫杉醇联合 45 Gy 同步放射治疗，并报告卡铂-紫杉醇组的 pCR 率较高 [ 42 ]。PROTECT-1402 比较了 FOLFOX 加辐射与 CROSS 方案 [ 43 ]。目的是招募 106 名患者，主要结果是 R0 切除率。在 Alliance 试验中，患者 ( n  = 257) 被随机分配接受改良的 FOLFOX 或卡铂-紫杉醇联合放疗（50.4 Gy/28 次）[ 44]。有趣的是，如果患者在第二次 CT-PET 中被认为是无反应者 [标准化摄取值 (SUVmax) 降低 <35%]，则他/她会转而使用其他化疗方案。2 年总生存率为 61.8%（95% CI 55.7-68.5%），反应者的中位生存期为 40.2 个月，无反应者为 27.4 个月，反应者的最佳结果是 FOLFOX 联合治疗。该 RCT 还强调了 CT-PET 确定的代谢反应对预后的阳性预测影响，以及它如何适应试验设计，正如最初在 MUNICON 试验中报道的那样[ 45-47 ]。

SCC

尽管大多数食管癌试验都将 OAC 和 SCC 患者纳入了研究，但在 CROSS 试验中，新辅助放化疗后 SCC 与腺癌的 pCR 率分别为 49% 和 23%，这表明 SCC 对放射方案的敏感性更高 [ 5 , 6 ]。尽管接受治疗的 SCC 患者数量很少 ( n  = 41)，但令人印象深刻的反应率和存活率已经确立了现代基准。在一个全国性的高容量中心，多模式治疗与 75 名 SCC 患者的 5 年疾病特异性生存率为 62% 相关 [ 48]。一项包含 451 名 SCC 患者的国际 RCT (NEOCRTE5010) 显示，中位生存期为 100 个月，而多模式治疗为 66.5 个月，pCR 率为 43.2% ( P  = 0.025) [ 49 ]。

不同的治疗方法

然而，尽管 SCC 患者的多模式治疗取得了明显的成功，但对该主题存在相反的观点，并且实践差异很大。东方已经看到 SCC 治疗算法从辅助治疗逐渐转变为新辅助治疗，主要倾向于单独化疗，并且越来越多地使用多西他赛，这是 FLOT 方案的关键组成部分。报告的响应率超过 60% [ 50 , 51 ]。目前，日本食管肿瘤学组进行的一项 RCT（JCOG1109，NExT 研究）已完成招募，旨在比较三种新辅助治疗方案：顺铂和 5-氟尿嘧啶与顺铂、5-氟尿嘧啶和多西他赛与顺铂、5-氟尿嘧啶和放射治疗 (41.4 Gy) [ 52]。相反，在西方，争论主要涉及多模式治疗与明确放化疗，两者在国际指南和系统评价的 Cochrane 数据库中都被认为是等效的 [ 53 ]。这种平衡的判断主要基于两个 RCT。2005 年发表的一项德国试验 ( n  = 189) 比较了 cT3 和 cT4 肿瘤患者的放化疗（顺铂，依托泊苷 40 Gy）随后手术与持续放化疗增加至 65 Gy，所有患者均接受了氟尿嘧啶的初始诱导化疗，亚叶酸、依托泊苷和顺铂 [ 54 ]。接受手术的患者 2 年无进展生存期（64% vs 40%，P = 0.003) 与接受持续 CRT 的患者相比，但总体生存率没有改善，院内死亡率较高 (11.3%)。一项法国 RCT (FFCD 9102) 同样显示接受诱导治疗（顺铂和 5-氟尿嘧啶-RT）的患者的生存率没有差异，如果对继续放化疗或手术有反应，则随机分组；然而，放化疗组的局部复发率较高[ 55 ]。相反，两项 RCT 均报告多模式队列中与治疗相关的死亡率显着增加 [ 55 , 56]。因此，没有 I 级数据为全球局部晚期 SCC 建立护理标准。尽管如此，来自 CROSS 和其他系列多模式治疗的令人印象深刻的结果，以及最近对（美国）国家癌症数据库 19,532 的数据分析，在非随机比较中报告了多模式与明确放化疗相比，多模式的生存率增加了一倍，提供了支持将手术作为现代实践标准的方法，特别是在手术死亡率风险较低的现代时代[ 56]。在日本，虽然术前化疗比多模式治疗更标准，但一项 JCOG 试验 (0909) 对 SCC II/III 期患者进行了 50 Gy RT 联合顺铂和 5-氟尿嘧啶治疗，结果非常好，该方案目前被用作标准治疗在不希望进行手术或相对不适合的患者中 [ 57 ]。

辐射剂量的影响

在确定性放化疗环境中，更高剂量的辐射如何？一个既定的方案涉及 50.4 Gy，特别是在北美，并且没有明确的证据表明增加剂量的益处 [ 58 , 59 ]。ARTDECO（61.6 对 50.4 Gy）和 CONCORDE/PRODIGE 26（76 对 50 Gy）试验比较了较高剂量与标准剂量的放射治疗 [ 60 , 61 ]。2020 年，ARTDECO 报告 在更高剂量的放射治疗下局部无进展生存期没有改善 ( P = 0.08)，并且 4/5 级毒性增加 [ 61 ]。在英国，SCOPE 2 ( NCT02741856 ) 正在研究确定性放化疗中剂量从 50 Gy 增加到 60 Gy [62 ]。

替代方法

由于 SCC 在西方患者中不太常见，一项提议的将手术作为控制组的一部分的 RCT 一直在努力招募足够的合格患者 [ 63 ]。如果根据指南的应用、中心偏好、患者健康状况或偏好，首选确定性放化疗，那么一些局部复发的患者可能适合所谓的抢救性食管切除术 [ 56 ]。令人鼓舞的是，在一项大型人群研究中，接受新辅助放化疗加手术的患者与局部复发接受挽救性食管切除术的患者相比，中位生存期没有显着差异（36 个月对 35.5 个月，P  = 0.8）[ 56]。围手术期结局也相似，围手术期死亡率没有差异。这与之前的系列报告相比，在接受抢救手术的患者中死亡率高达 25% [ 64 ]。最后，质子束治疗 (PBT) 正在成为标准放射治疗方案的有趣替代方案，尽管目前缺乏试验数据 [ 65 ]。PBT 提供了减少脱靶副作用的潜力，同时保持原发肿瘤的剂量分布。早期工作表明它可能对 OAC 和 SCC 有效。

新辅助治疗后完全临床反应者的必要手术（“观察和等待”）

尽管在根治性放化疗后对孤立的局部复发或持续性疾病进行挽救性手术，但一个新兴的概念是，是否可以对计划手术前对新辅助治疗明显完全反应的患者进行严格监测，并仅在证实局部区域疾病明显时才进行手术在后续。优点很明显，除了器官保存外，还包括避免了死亡风险高达 5% 的大手术（以及随之而来的主要发病率）。在 SARS-CoV-2 大流行期间，这一概念可能变得更加重要，这导致标准护理途径的改变和对这种方法的务实考虑 [ 66 ]。

评估“观察和等待”方法

对于 SCC 患者来说，“观察和等待”的理由似乎更有说服力，在 CROSS 试验中，几乎 50% 的患者获得 pCR，而 OAC 患者的这一比例为 25% [ 5 ]。然而，需要证据证明完全的临床反应等同于 pCR，为此，设计了 PreSANO（食道癌所需手术）研究 [ 67]。PreSANO 是一项来自荷兰六个中心的单臂、多中心研究，包括 OAC 和 SCC 患者。在设计中，根据内窥镜评估、咬合（深）活检和内镜超声检查在 6 周时具有明显完全临床反应的患者在 12 周时进行进一步的临床反应评估，其中包括 CT-PET、内镜超声检查加可疑节点的细针抽吸，以及额外的活检。该研究报告了检测残留疾病（>10% 重要残留肿瘤细胞）的良好灵敏度（90%），但检测完全没有残留疾病的灵敏度较差，残留疾病通常是微观的并且局限于粘膜下层 [ 67 ]。Van Der Wilk B 等人的演示文稿。[ 68] 在 2020 年国际食道疾病协会 (ISDE) 会议上，来自 7 项研究的 256 名患者接受了观察和等待方法，报告显示 5 年综合生存率为 58%，2 年局部区域复发率为 33%。preSANO 和其他系列对临床反应评估的各个要素（特别是 CT-PET 和内窥镜超声检查）显示的敏感性有限，对于在 RCT 之外追求这种“观察和等待”方法提出了一个值得注意的警告，特别是对于 OAC [ 69 – 71 ]。preSANO 组已启动 SANO 试验，如果 12 周的临床反应评估显示没有残留疾病，该试验将作为主要终点的严格监测计划与手术的非劣效性 [ 72]。法国 Esostrate-Prodige 32 研究在设计上与 SANO 相似，但随机化方法不同 [ 73 ]。仅针对 SCC，四个亚洲中心的 preSINO（食管癌必要手术）的初步研究也在基于 preSANO 原则进行；这可能会发展为 RCT [ 74 ]。

多模式治疗与根治性化疗和潜在的挽救性手术

尽管患者可能会接受一些避免手术的风险，但也存在潜在的不利因素，因为除了预期的“抢救”手术要求外，强化监测还需要经常去医院接受手术，存在固有的焦虑和对生活质量的影响大约三分之一的患者 [ 75]。食管鳞状细胞癌的新辅助放化疗与根治性放化疗与必要时的抢救手术（NEEDS 试验-EudraCR 2020-000149-15）是一项重要的新国际随机对照试验，由卡罗林斯卡研究所牵头，最近开始招募。该试验根据需要比较了 CROSS 方案多模式治疗与根治性放化疗和抢救手术，并具有非劣效性，目标是招募 1200 名患者，预计研究完成日期为 2031 年 [ 76 ]。

新辅助和辅助背景下的免疫治疗和靶向治疗

癌症基因组学、分子生物学和免疫学的进步正在为癌症治疗带来一场现代革命 [ 10 – 13 ]。在食道癌的背景下，这场革命主要体现在转移性或晚期无法治愈的疾病中，其中一线、二线和三线方案中批准了几种新方法。去：

靶向治疗

靶向治疗的关键试验包括 TOGA，其中曲妥珠单抗是一种靶向 HER2 的单克隆抗体，与化疗相结合，与单独化疗相比，HER2 ⁺肿瘤患者的预后得到改善；以及 REGARD 和 RAINBOW，其中血管内皮生长因子 (VEGF) 受体抑制剂雷莫芦单抗分别作为单药或与紫杉醇联合使用是有益的[ 77-79 ]。PETRARCA 报告称，在一项 II 期 RCT 中，将曲妥珠单抗和另一种 HER2 靶向单克隆抗体帕妥珠单抗添加到 FLOT 方案中可改善 HER2 ⁺可切除食管胃癌患者的无病生存期和总生存期，显着的 pCR 为 35 % 用于联合治疗 [80 ]。

免疫疗法

以“免疫检查点”为目标的免疫疗法，例如程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 及其配体 PD-L1，或细胞毒性淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4)，目前备受关注 [ 81 ]。据报道，复发性或转移性食管癌患者对免疫治疗的反应率为 10-15% [ 82]。使用免疫检查点抑制剂治疗食管癌的进展来自一线环境中的联合研究。在 KEYNOTE-590 中，PD-1 抑制剂 pembrolizumab 与化疗的组合在 OAC 或 SCC 患者中显示出与单独化疗相比的生存获益，特别是在合并阳性评分的肿瘤中（CPS，基于 PD- L1 阳性细胞相对于肿瘤细胞总数）≥10 [ 83 , 84 ]。在 CHECKMATE-649 中，胃癌和 OAC 患者被随机接受化疗或化疗加纳武利尤单抗，观察到添加 PD-1 抑制剂的总体生存获益，特别是在 CPS ≥ 5 的患者中[ 85]。关键的单药治疗试验包括 ATTRACTION-3，这是一项针对晚期 SCC 患者的国际研究，该研究报告在二线治疗中，与研究者选择的化疗相比，纳武单抗的生存优势，而 KEYNOTE 181 在二线治疗中证明了派姆单抗优于化疗SCC 和 CPS ≥ 10 患者的线设置，但不适用于 OAC 患者 [ 86 ]。有趣的是，派姆单抗和曲妥珠单抗与化疗的组合在 HER2 ⁺患者中产生了出色的无进展生存期，并且正在一项随机 III 期试验中进行评估 [ 87]。对免疫检查点抑制反应的最佳生物标志物尚未确定；除了 PD-L1 过表达，微卫星不稳定性 (MSI)、高突变负担和 DNA 错配修复缺陷也可能预测持久反应 [ 81 ]。去：

治疗环境中的靶向治疗和免疫治疗

转移性和无法治愈疾病治疗的这些进展是否会转化为治愈性治疗的改善结果？就像 FLOT 是 OAC 的潜在游戏规则改变者一样，辅助免疫疗法可能对 OAC 和 SCC 具有相似的未来前景。在 CHECKMATE-577 RCT 中，794 名 II/III 期食管癌患者接受了新辅助放化疗；切除后未达到 pCR 的患者以 2:1 的比例随机接受纳武利尤单抗或安慰剂辅助治疗 [ 88 ]。在中期分析中，中位无病生存期翻了一番（22.4 个月对 11 个月，HR 0.69 [CI:0.56–0.86）P = 0.0003) 在接受 nivolumab 的患者中。这一发现不仅令人兴奋，而且在科学上也是合理的，因为放射治疗会诱导 PD-L1 的表达和免疫细胞在肿瘤微环境中的募集 [ 89 , 90 ]。

CHECKMATE-577提供了令人信服的证据基础，支持新辅助放化疗后的术后辅助环境中的免疫治疗，是食管癌辅助治疗的重大进展。这种方法在新辅助环境中是否有效尚不清楚，辅助治疗是否能补充最佳围手术期化疗方案（如 FLOT）的效果也需要评估。在这方面，使用 pembrolizumab、durvalamab（一种抗 PD-L1 mAb）和 tremelimumab（一种抗 CTLA-4 mAb）的研究很活跃，结合化疗方案的试验也很活跃，包括 FLOT 与免疫疗法或批准的靶向疗法 [ 91 ]。这些联合方案包括 FLOT-8/DANTE ( NCT03421288)，它比较了标准围手术期 FLOT 方案加PD-L1 抑制剂 atezolizumab，以及使用 FLOT 方案加雷莫芦单抗的 FLOT-7/RAMSES ( NCT02661971 ) [ 90 ]。

新辅助免疫治疗和愈合

另一个重要问题涉及是否可以在新辅助环境中安全地进行免疫治疗，而不会增加与食管手术相关的并发症——特别是伤口和吻合口愈合——或术后全身或器官特异性炎症反应。有关影响炎症和愈合的方法的相关数据可能来自英国 MRC ST03 试验，该试验将 1063 名胃、食管或胃食管结合部腺癌患者随机分配接受表柔比星、顺铂和卡培他滨单独或与 VEGF 抑制剂联合治疗贝伐单抗。该试验报告的等效 3 年生存率分别为 50.3% (95% CI 45.5–54.9) 和 48.1% (95% CI 48.1% (43.2–52.7)，但令人担忧的是，在接受食管-胃吻合术的患者中，吻合口漏增加了一倍以上（24% 对 10%）；因此，根据该分析，该队列的招募已关闭[92 ]。目前，由于公布的数据有限，没有证据表明新辅助背景下的免疫治疗会影响关键手术结果；然而，这种情况应在前瞻性评估中仔细研究 [ 93 , 94 ]。

微创时代的外科进展

几代人以来，开放式手术一直是手术的支柱，食管癌的主要问题是经胸食管切除术 (TTO) 与经食管入路 (TH) 相比的价值，后者避免了开胸手术的需要，以及是否TTO 优于扩大的全胃切除术和纵隔吻合术治疗贲门腺癌（Siewert II 型）[ 95 , 96 ]。TTO 包括两阶段（Ivor Lewis）食管切除术和胸腔内吻合术或三阶段食管切除术和颈部吻合术。与 TH 相比，TTO 的优势之一是可以在胸腔内进行淋巴结切除术，并且可以整体进行沿主动脉和气管支气管树上的组织平面切除。由于淋巴结产量，TTO 允许更准确的淋巴结分期，并且由于在直视下从周围结构进行解剖，因此能够提高圆周切除边缘率。

食管切除术的微创方法

与整个手术的趋势一致，现代时代已经看到微创和机器人辅助方法的增加，新出现的证据表明与开放手术相比，肿瘤学等效，但可能与较少的主要发病率相关[ 97 ]。尽管微创食管切除术 (MIO) 在 1990 年代初首次报道，但在过去十年中，它在国际上得到发展并开始取代开放式方法 [ 98 , 99 ]。

尽管与开放手术相比，如果可以安全进行，逻辑上强制使用 MIO，但 RCT 是证明优越性或非劣效性的金标准；然而，迄今为止的证据基础有限，主要集中在术后肺部并发症的发生上。主要试验列于表中 2. 荷兰 TIME 试验在 115 名患者中比较了完全微创方法与开放手术 [ 100 ]。主要结果——术后 14 天内经微生物学证实的呼吸道感染——显着不同，MIO 组为 9%，开放组为 29% ( P  = 0.05) [ 14 , 100 ]。法国 MIRO 试验随机分配 207 名患者接受传统的开放式 TTO 或混合 MIO 方法，包括腹腔镜腹期联合开胸手术 [ 15 ]。术后 30 天主要并发症的主要结局显着降低，从 64% 降至 36%（P < 0.001)，使用混合方法，主要与减少主要呼吸系统并发症有关。

表 2

比较微创食管切除术 (MIO)、混合方法和机器人辅助微创食管切除术 (RAMIE) 与开放式经胸手术的关键随机对照试验 (RCT) 证据基础。

审判	比较	A臂	B臂	磷	其他的建议
米罗 [ 15 ] N  = 207	A 臂：开放式 TTO 臂 B：混合 2 切除	64% 主要并发症 30% 肺部并发症	36% 主要并发症 18% 肺部并发症	<0.001	使用混合方法提高生存率的趋势，3 年生存率 67% 混合与 55% 开放，NS
时间 [ 102 ] N  = 115	A 臂：MIO B 臂：开放式 TTO	34% 肺部感染（30 天时）	9% 肺部感染（30 天时）	0.005	3 年生存率 51.5% MIO 与 40.4% 开放 ( P  = 0.02)
机器人 [ 16 , 108 ] N  = 112	A 臂：打开 TTO B 臂：RAMIE	80% 的总体并发症	59% 的总体并发症	P  = 0.02	RAMIE 可减少失血（P  < 0.001）和肺部并发症（P  = 0.005），并改善功能恢复（P  = 0.03）。5 年生存率 41% RAMIE，40% 开放，NS

NS无意义   ，TTO经胸食管切除术。

但是，仍然存在一些问题。在 TIME 试验中，开放组证实为肺炎的主要终点高于预期和先前报道的 [ 101 , 102 ]。在 MIRO 中，Clavien-Dindo II 级严重并发症被定义为“严重”，这可能不被普遍接受，因为 II 级不需要手术或放射干预；两个治疗组在≥ III 级严重并发症方面的结果是相同的，这表明混合食管切除术可能对不太严重的并发症产生更显着的影响 [ 15]。另一个警告来自荷兰的一项比较 MIO 和开放式方法的注册研究，其中报告了 MIO 患者围手术期并发症、再手术率和住院时间的增加 [ 101 ]。这种不一致可能反映了 MIO 培训的学习曲线，或者可能与执行程序的低容量中心有关，但很明显，需要进一步的真实世界数据和严格的临床审计，以确保患者的结果不会因引入而受到影响新的手术技术 [ 103]。对于目前的 RCT，目前还没有对混合方法和完全 MIO 方法的直接比较进行研究。ROMIO 试验旨在比较 400 多名患者的开放式、混合式和 MIO 方法，主要结果是患者报告的术后身体状况 [ 104 ]。

机器人辅助方法

在大部分手术中，机器人辅助方法都在进行测试和评估，而现代受训者越来越关注获得机器人技能和认证。机器人方法的优点可能包括器械的关节、外科医生的大动作最小化以及更好的人体工程学，并且可以说，如果可以控制可观的成本，这种方法可能会取代微创方法。在食管癌手术中，Kernstine 等人首先描述了一种机器人方法。[ 105 ]，在欧洲主要由荷兰乌得勒支的 Van Hillegersberg 教授及其同事取得进展，机器人辅助微创食管切除术 (RAMIE) 这一领域在过去十年中发展迅速 [ 16 ,105 ]。ROBOT 试验在一项对 109 名患者进行的研究中比较了机器人辅助三期食管切除术和开放式三期食管切除术，主要终点是术后并发症 [ 16 ]。RAMIE 与总体并发症减少（59% 对 80%，P  = 0.02）以及失血减少、疼痛减轻和早期功能恢复相关，两种方法的 5 年生存率相当，分别为 42% 对 43% ( P  = 0.74)，对于 RAMIE 和 open，分别为 [ 16 , 106 ]。

对于 MIO 机器人方法的一个警告，与吻合口漏率有关，并强调了未来需要严格的指导和认证，以及对培训的监督。2020 年的一项国际注册研究报告称，在特定手术中使用 RAMIE 进行机器人辅助手工缝合吻合的泄漏率为 33%，圆形吻合吻合为 17%，线性吻合吻合为 15% [ 107 ]。这些比率很高，远高于采用标准化缝合或手工缝制技术的大容量中心报告的比率 [ 101 ]。为此，食管胃吻合术审核检查食管-胃吻合术可能会为标准食管切除术、MIO 和 RAMIE [ 108 ] 中的最佳吻合技术提供一些明确性。

结论

尽管在治愈经常出现在晚期并且可能具有促进对标准疗法耐药性的不利生物学特征的癌症方面存在相当大的挑战，但在治疗食道癌的方法方面已经取得了重大进展。越来越多的随机对照试验接近完成，以及在内治疗、分期、手术和高内涵科学分析方面的进步，以及对基因组学和肿瘤微环境的更好理解，为进一步发现和提高治愈率提供了真正的希望。治疗局部晚期食管癌的模式很可能在不久的将来发生改变。有关 HER2 状态、PD-L1 表达的信息，94、109、110 ]。_ _ _ 存在挑战，食道癌中几乎没有可靶向的突变，而高度异质性肿瘤中的突变频率很高。成本也是一个问题，负担得起的、高效的高通量测序具有明确的临床应用，无论是在预后分层还是在定制疗法中。还需要生物标志物，在这种情况下，循环肿瘤 DNA 已显示出一些希望 [ 111 , 112]。随着 EET 和手术中技术和技术的发展，包括增加使用人工智能的潜力，引入这项技术可能会面临重大挑战。除了显着的成本影响外，还必须公平地获得新技术，以确保患者以公正的方式受益。这篇综述主要从学术外科医生和肿瘤学家的角度撰写，虽然侧重于五个主要主题，但突出了医学和科学的关键进展，以及继续令人乐观的新前景。

Bolger, J.C., Donohoe, C.L., Lowery, M. et al. Advances in the curative management of oesophageal cancer. Br J Cancer 126, 706–717 (2022). https://doi.org/10.1038/s41416-021-01485-9