美军院前战创伤出血控制的新技术新方法

难以控制的创伤性大出血是全世界可预防死亡的主要原因。2013年，仅在美国，创伤出血伤员救护及其导致的生产力损失就花费了约6700亿美元。不可压迫性出血占潜在可存活军事死亡的90%，占平民创伤死亡的30-40%，这一统计数据在14年多的时间里一直保持不变。在军事医学方面，最近的一项美国联合创伤系统研究回顾分析了4596名美国军人的死亡，发现每10名死亡人员中有9名发生在战场上，然后才进入医疗机构。即使在入院后，早期死亡率也与不可压迫性出血相关。此外，对于需要大量输血的伤员或出现严重凝血病的伤员，不可压迫性出血的死亡率更高，几乎接近50%。基于体温过低和酸中毒等因素导致的凝血病影响25%的出血伤员，这类创伤诱导的凝血病又被称之为消耗性凝血病。对于患有非压迫性出血的伤员，无论是在战场上还是医疗资源有限的偏远地区，及时复苏对生存至关重要。随着早期出血控制和伤员复苏稳定，伤员在随后的确定性治疗/医院环境中的结果得到改善。 不可压迫出血性损伤可以根据其解剖位置进行分类。其中，非压迫性躯干出血(NCTH)被定义为胸内或腹腔内主要器官或脉管系统创伤后的高级别损伤。非压迫性交界部位出血(NCJH)被定义为出现在四肢与躯干(包括腹股沟韧带上方的腹股沟、臀大肌区、腋窝和颈底部)相交界的部位的高级别损伤。不可压迫性肢体出血(NCEH)被定义为继发于穿透性损伤的上肢或下肢血管的高级别损伤。当伤员30%以上的血容量丧失，临床上收缩压低于90毫米汞柱时，这类损伤被视为高级别或三级出血。研究表明，非压迫性躯干出血是最大的创伤出血源(67.3%)，其次是交界部位出血(19.2%)和四肢出血(13.5%) (4)。从历史上救治经验来看，NCTH的管理是最难控制的。

当前，几种院前止血技术和药剂正处于不同的发展阶段，按其作用机制大致可以分为机械或化学性止血。机械止血剂/技术包括止血带、血管内主动脉阻断技术和生物工程制剂，它们通过直接压力、吸收或压迫作用实现止血。化学止血机制包括生物工程制剂，通过为止血成分提供或增强促凝血、粘膜粘附或抗纤维蛋白溶解特性来实现止血。实际上，机械和化学止血机制经常相互结合使用。 主动脉的复苏性主动脉球囊阻断术(REBOA)和自膨胀止血聚合物泡沫技术（ResQFoam）通过机械性原理地实现了NCTH的止血，而XSTAT、氨甲环酸(TXA)和QuikClot战斗纱布(QCG) 通过化学性机制地实现了NCEH和NCJH的止血。这些产品中的每一种都代表了一种治疗不可压迫性出血的新方法，并且最近已经获得或正在寻求美国美国食品药品监督管理局(FDA)的批准。值得注意的是，这些产品已经被战术战伤救治委员会批准使用。在这里，我们回顾了这些不同的止血技术方法，它们的结构特性和止血机制，以及重点研究，强调了在体外和体内的功效。  

1.复苏性主动脉球囊阻断术 持续性腹盆腔出血的最终治疗方法是血管内或手术治疗。在创伤性出血的情况下，当对伤员做了各种努力止血，但仍继续失血时，可以进行复苏性开胸主动脉阻断(RTACC)以提供暂时止血。尽管这项技术具有侵入性，但它仍被常规用于创伤NCTH患者的止血。腹盆腔损伤的RTACC与出血量减少有关，然而开胸手术本身也有一系列显著的并发症。因此，需要一种微创的主动脉闭塞技术来治疗NCTH，这促使了对复苏性主动脉球囊阻断术的研究。

REBOA是一种用于NCTH伤员的紧急血管内主动脉阻断技术，可在现场和到达医院之前进行，以最大限度地减少失血。它作为一种临时措施来减少不可压迫的腹部和盆腔出血，为确定性治疗手术和/或血管内治疗留出时间。目前，REBOA和RTACC是创伤医学中使用的两种主要主动脉阻断技术。与RTACC相比，REBOA更容易、更快、侵入性更小。REBOA技术包括经股总动脉(CFA)通路，将血管内球囊定位在主动脉内的预定位置，并使球囊膨胀导致主动脉闭塞。通过阻断下行胸或腹主动脉，这种技术导致下游出血减少，同时增加心脏后负荷，以支持和维持重要的心肌和脑灌注。此外，可以在更加精细的血压监测下进行部分球囊闭塞或球囊的间歇充气和放气，以降低下游缺血的风险。手术完成后，监测下游器官和肢体缺血是必要的。 REBOA技术将主动脉分为三个功能区。Ⅰ区位于左锁骨下动脉至腹腔干之间，Ⅱ区位于腹腔干至下肾动脉之间，Ⅲ区位于肾下主动脉和髂分叉之间。对于腹内出血、腹主动脉瘤破裂或其他消化道出血的病例，Ⅰ区闭塞是最佳选择。当没有腹部出血时，第Ⅲ区的闭塞可用于控制盆腔出血。REBOA技术的禁忌症包括心脏压塞和主动脉夹层等情况，或者在颈部/胸部穿透伤和心脏/主动脉钝性损伤的情况下，使用复苏性开胸术更为有利。REBOA虽然可以救命，但也会导致严重并发症；REBOA可导致一序列具有威胁的并发症，包括意外缺血、假性动脉瘤、脊髓损伤、下肢截肢和血栓形成，但是这些并发症必须与失血死亡风险进行权衡。 尽管REBOA在院前环境中的使用受到限制，但小样本病例报道暗示了这种技术的安全性和有效性。萨德克等人报道了首例成功实施的平民院前主动脉闭塞病例，2016年1名伤员在15米高空坠落后出现严重的骨盆损伤，导致动脉损伤和血流动力学不稳定，因此进行了REBOA，伤员在52天后出院，没有任何神经系统并发症。在军事环境中，REBOA已被批准用于严重受伤而其他治疗手段可能无效的士兵。经过培训的野战内科医生和多学科团队能够通过遵循高级复苏救治(ARC)指南来使用REBOA。基于这些准则，下图显示了响应者的简化算法。

在一系列受伤士兵的病例中，显示4名躯干枪伤或碎片伤、腹腔积血和由此导致的休克的伤员使用REBOA成功稳定。在NCTH，当确定REBOA是否是控制出血的有效方法时，伤员的生理结果是重要的判断指标。Sambor描述的证据表明，与传统的出血控制方法(如开胸和主动脉阻断)相比，REBOA实现了更好的血液动力学稳定性并降低了死亡率。根据Romagnoli等人的研究，一旦进入股总动脉（CFA），使用REBOA阻断主动脉的中位时间为245秒，而RTACC需要317秒的中位时间。REBOA操作方法的主要限制步骤是穿刺进入股总动脉。因此，辅助建立动脉通路和超声设备可用性的专业知识对其成功至关重要。考虑到主动脉闭塞和围手术期并发症处理的复杂性，REBOA通常由训练有素的专业人员进行。  

2.生物工程止血剂 多年来，止血带的使用一直是战场出血控制的支柱。然而，最近出现了许多生物工程材料，显示出巨大的前景。这些药物的适用性和实用性取决于损伤类型和出血部位(表1)。虽然止血带广泛用于肢体损伤，但如果最初未能有效止血，可以同时使用生物工程止血剂。通常来说，止血剂更适合用于狭长较深的伤口结构，如枪伤或穿透伤导致的不可压迫性出血。其他止血剂分为两大类:被动止血剂和生物活性止血剂。被动因子不与凝血级联发生化学反应，而是通过提供覆盖伤口部位的支架，同时通过吸收和压迫机制起作用，从而促进淤滞。这些材料的吸收特性通过快速吸收血液中的水分，将凝血因子集中在损伤部位，从而导致止血。相反，生物活性止血剂激活凝血级联，并在激活时提供止血刺激成分。生物活性止血剂可进一步分为粘膜粘附剂和促凝剂。粘膜粘附剂主要含有带正电荷的多糖脱乙酰壳多糖（壳聚糖），与血液和受伤组织反应，形成一种能有效封闭伤口的粘附物质。促凝剂可以激活凝血级联反应(因子XII)或在损伤部位提供凝血因子。根据CoTCCC，如果满足以下3个标准，这些局部止血剂可以用来代替肢体和交界部位止血带:“伤员没有休克；可以密切监测伤口的出血情况，止血带没有被用来控制截肢后的出血。"  

3.自膨胀聚氨酯泡沫ResQFoam ResQFoam是一种创新的自膨胀聚氨酯泡沫，可作为NCTH的被动外用剂。ResQFoam是通过混合和经皮注射两种液体前体合成的:多元醇相和异氰酸酯相，通过其专门的输送装置。当通过定制的套管针注射到腹腔中时，ResQFoam迅速膨胀到大约35倍。所得材料产生局部填塞效果，从而降低腹腔内出血率，同时提供伤口部位覆盖和内部压迫。鉴于复杂的给药程序，ResQFoam只能在经过大量培训的专业人员在现场使用。如果注射到主动脉或胃肠道等非预期目标，注射不当可能会导致严重并发症甚至死亡。到达确定的救护点后去除泡沫需要剖腹手术。根据Klein等人的说法，ResQFoam在10至50 ℃的不同温度下储存一年后证明是有效的。

几项临床前研究检查了ResQFoam的安全性、有效性和有效剂量。Rago等人进行了多项临床前实验，检查了不同动物出血模型中泡沫的安全性，并注意到与不使用泡沫的动物组相比，接受泡沫的动物具有生存益处。在这些实验中发现了一些并发症，包括肠压坏死和局灶性肠瘀斑。然而，没有证据表明泡沫残余物有任何不良毒性或栓塞作用。研究人员还研究了ResQFoam的适宜使用剂量——100毫升或120毫升的配方。他们注意到，与120毫升剂量相比，100毫升剂量在控制出血方面明显更快。与对照组相比，两种剂量的泡沫治疗均显著提高了生存率并降低了出血率。因此，使用100毫升的ResQFoam被证明是安全有效的，导致平均动脉压立即持续改善，腹内压短暂升高。联合创伤系统于2010年推出ResQFoam，目前ResQFoam正在2019年开始的REVIVE临床试验中进行测试。REVIVE旨在评估ResQFoam的安全性、有效性和效益风险。尚未发布关于该临床试验的更新。

4.填塞止血装置RevMedx XSTAT XSTAT是一种生物活性生物工程制剂，采用化学止血机制，由植物来源的纤维素海绵颗粒包裹壳聚糖组成，在类似注射器的装置中压迫。通过分别包含壳聚糖、纤维素和膨胀海绵，它结合了促凝、吸收和填塞的特性。一旦压迫的纤维素海绵被输送到伤口部位，海绵在20秒内轴向膨胀。这些可注射的海绵也通过让血小板沉积在海绵表面来诱导凝血。海绵是不可生物降解的，必须在到达确定性治疗机构后取出。然而，海绵可以通过嵌入的不透射线的标记物进行追踪，因此通过X线可以很容易地定位体内的任何残留物。目前该设备有两种尺寸，市场上销售的是XSTAT12和XSTAT30。XSTAT旨在战场或院前环境中用于四肢的低速和高速枪伤(深部或狭窄入口)。禁止在胸部、腹部、腹膜后间隙、腹股沟韧带上方的骶骨间隙和锁骨上方的软组织使用。虽然XSTAT最初是为军事创伤开发的，但Warriner等人描述了其在平民创伤中的用途。10例穿透性创伤伤员使用了XSTAT，其中10例中有9例在初次部署时出血完全停止。此外，XSTAT在非创伤性出血中的应用也被描述，特别是在产科领域作为产后出血的填塞剂。

XSTAT的功效已经在致死性交界性出血的标准猪模型中进行了测试，包括股骨和锁骨下出血。根据美国FDA进行的一项研究分析，它已被证明能显著缩短平均伤口愈合时间。与凝血病猪模型致命交界部位伤口中的QCG相比，发现XSTAT在止血的效率和速度方面显著优越。基于临床前结果、产品易用性及其获得美国FDA批准，XSTAT被CoTCCC批准使用。此外，未发现技术装置故障或栓塞并发症。

5.氨甲环酸TXA TXA是赖氨酸的合成类似物，常被用作抗纤维蛋白溶解药物。TXA以多种方式影响凝血级联反应，最终是通过阻止纤溶酶原激活来发挥作用。TXA竞争性抑制纤溶酶原对纤溶酶的激活，非竞争性抑制纤溶酶在高浓度时分解纤维蛋白凝块。TXA的另一个作用机制包括阻断α-2抗纤溶酶与纤溶酶的结合，从而停止纤溶酶的激活。因此，TXA是一种生物活性生物工程制剂，通过稳定形成的凝块和阻碍纤维蛋白溶解，在凝血过程中发挥其化学止血机制。TXA可以局部或静脉给药。TXA的静脉给药首次被引入临床实践，作为出血性疾病管理的一种手段。第一个显示创伤伤员死亡率降低的临床试验是2010年CRASH-2大样本临床随机实验。然而，在院前和战斗环境中静脉注射使用TXA是2012年才被CoTCCC批准。MATTERs报告了在战斗环境中使用静脉注射TXA的经验，并描述了其对战时损伤后凝血障碍和存活措施的影响。一项研究表明，静脉注射TXA导致创伤环境中死亡率降低17.4-23.9%。此外，许多研究发表了支持院前和战斗环境中静脉TXA给药的数据。

CoTCCC指南建议，在创伤性损伤后的3小时窗口期内，对任何有导致生命体征异常的显著出血的伤员或任何有显著出血风险的伤员，如骨盆骨折或腹腔内出血的证据，给予1克TXA的负荷剂量，然后在8小时内输注1克。Picetti等人进行的一项系统综述确定，血液中最低浓度为5毫克/升的TXA具有抗纤维蛋白溶解作用。相反，在3小时后给药的TXA被证明是不太有效和潜在有害的，因为TXA的疗效与其给药时间直接相关。最近的数据显示，局部TXA在减少外科出血方面与静脉给药一样有效。此外，局部给药的全身吸收较少，因此将氨甲环酸直接应用于出血部位可潜在地减少出血，且副作用最小。虽然局部TXA使用在临床环境中很常见，如骨科和心胸外科，但它在创伤和战斗环境中的使用迄今为止受到限制。Baylis等人进行的一项临床前研究使用了由负载凝血酶/TXA的碳酸钙微粒制成的伤口敷料，并发现它是实现止血的有效手段。与用缺乏TXA的敷料治疗的动物相比，在该研究中用敷料治疗的所有动物存活并保持较低的血清乳酸盐和较高的血红蛋白浓度。这项初步研究证明了局部TXA敷料在战现场出血控制方面的前景。然而，仍需要对给药方案和副作用风险进行进一步研究。  

6.QuikClot战斗纱布QCG QCG是一种嵌入高岭土的无纺外科纱布，用于外部伤口治疗。高岭土直接激活因子XII，导致凝血级联的迅速激活。因此，QCG是一种使用化学止血机制的生物活性生物工程制剂。QCG在伤口处最多停留24小时，直到可以提供进一步的医疗救护。值得注意的是，QCG的生产和止血机制与第一代止血剂不同，后者是由同一家公司生产的Quik Clot (QC)。这种第一代试剂是一种沸石基材料，但由于担心放热反应导致应用时邻近组织受损，于2008年停产。QCG于2013年获得美国FDA的外部申请批准。CoTCCC建议战伤止血使用QCG，将它放在伤口上或伤口内，然后直接按压至少3分钟。在此期间，可以在合适部位使用交界部位止血带。在创伤猪模型中评估致死性股骨损伤时，QC被证明比配发的制式敷料更有效地控制出血，同时在运动环境中保持这种控制。尽管有这些好处，但由于前面提到的放热反应，后来它被停止使用了。Gegel等人随后的研究检验了其下一代产品QCG的功效。研究人员没有发现像第一代质控品那样的不良副作用，但得出结论认为，没有足够高水平的创伤预后数据来支持其目前的使用，尽管最初的结果似乎很有希望。

虽然到目前为止还没有针对QCG的前瞻性试验，但QCG的初步病例报告表明，它可以有效地用于战斗伤亡的院前治疗。QCG最大的病例系列包括122名接受以色列国防军医疗小组院前治疗的伤员。在这个研究中，自我报告的阻止交界性出血的成功率为88.6%。QCG使用的另一个病例系列报告了79%的止血成功率，没有观察到不良影响。失败现象主要出现在颈部、臀部和大腿，由于那里有大的软组织损伤和大血管损伤。QCG目前用于战场和院前急救，由以色列的战地医务人员和高级生命支持服务提供者管理使用。2015年，CoTCCC批准了所有军人使用QCG。CoTCCC还推荐QCG作为第一线止血剂，用于不能通过止血带控制的危及生命的出血。  

7.新兴的生物工程方法 近年来，纳米技术已被用于进一步开发下一代止血剂。Behnke等人是最早使用纳米技术作为止血剂进行临床前实验的学者之一。他们设计了一种能建立纳米纤维屏障的自组装肽，以实现内部伤口的止血。研究人员使用了多种哺乳动物器官模型进行实验，包括大脑、脊髓、股动脉、肝脏和皮肤。在实验中发现，纳米纤维屏障能够在不到15秒的时间内对所有实验模型中实现内部出血的完全止血。他们认为纳米纤维屏障无毒且无免疫原性。最近，Meddahi-Pelle等人发现通过纳米桥接的过程可以实现出血控制和组织修复。纳米桥接的概念始于纳米粒子溶液（包括二氧化硅和氧化铁纳米粒子）的液滴散布在组织的伤口表面。一旦施加溶液后，在伤口边缘手动施压，并开始启动粘合过程。这项研究的结果显示实现伤口闭合，并在一分钟后诱导止血。尽管已经证明了它具有强粘附和暂时止血等功能，但是还没有关于这种潜在疗法的安全性和生物相容性的数据公布。最近发表了多项临床前研究，证明了纳米技术整合到出血控制中的潜力。  

结语 不可压迫性出血仍然是院前发病率和死亡率的主要原因。近年来，已经开发了几种止血剂和技术来解决这个问题。理想的止血剂或止血技术应该是安全、有效、易于给药、生物相容和抑菌的。REBOA旨在作为控制不可压迫性腹部和盆腔出血的临时措施，作为最终外科手术或血管内治疗的桥梁。前面讨论的四种局部生物工程止血剂在许多方面有所不同，最重要的是它们的材料、靶向应用部位和止血机制。根据文献回顾，目前没有一种止血产品符合理想止血剂或止血装置的所有标准。然而，他们已经证明了控制院前出血的有效性，并可作为提高伤员生存率的最后手段。包括纳米技术在内的新兴技术已经证明了创造更理想的暂时性止血剂的巨大初始希望。尽管缺乏前瞻性数据限制了疗效的确定，但已发表的病例系列支持在无法及时提供明确治疗时使用这些止血器材或药物。  

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