开胸和电视胸腔镜肺癌切除术中淋巴结清扫的根治性:一项前瞻性、多中心和倾向评分研究

摘 要

目的：分析西班牙电视胸腔镜手术组(GEVATS)接受开胸和电视胸腔镜(VATS)肺癌切除术患者术中淋巴结评估的差异。

方法：2016 年 12 月至 2018 年 3 月进行的解剖性肺切除术 (n = 3533) 的前瞻性多中心队列研究。根据手术方法比较了与淋巴结切除术相关的主要手术、临床和肿瘤学变量。进行了相应的同质性测试。多元逻辑回归分析用于确定优势比 (OR) 和 95% 置信区间 (95% CI)。使用倾向评分 (PS) 进行协变量调整以减少混杂效应。

结果：排除后，对2532名患者进行了分析。65%的患者进行了系统淋巴结清扫术(SND )，切除/取样淋巴结(LN)的中位数为7(IQR 4–12 ),病理(p) N2和不确定(u) pNu的比率分别为9.4%和28.9%。

在多变量分析中，以下与开胸手术相关（OR；95%CI）：SND(1.4；1.08–1.96;p = 0.014)，纵隔镜分期(2.6；1.59–4.25;p < 0.001)，肿瘤> 3cm(2.1；1.66–2.78;p < 0.001)，中央肿瘤(2.5；1.90–3.24;p < 0.001)；pN1(1.8；1.25–2.67;p < 0.002)，pN2(1.8；1.18–2.76;p = 0.006)，下FEV1(0.9；0.98–0.99;p < 0.001)，鳞状细胞癌(1.5；1.16–1.98;p = 0.002)和缺乏VATS经验的外科医生(相比于> 100 VATS经验)(37.6；13.55–104.6;p < 0.001)。在 PS 调整后，SND 维持 OR，但在意义范围内（1.4；1-1.98；p = 0.05）。开胸组淋巴结分期明显更高。SND 和无 SND 的并发症发生率相似。

结论：在 GEVATS 中，开胸手术与更彻底的淋巴结切除术有关。因此，应改进在 VATS 进行的术中淋巴结评估，以获得更好的预后信息和更坚实的依据来指示辅助治疗。因此，在VATS下进行的术中淋巴结评估应该改进，以获得更好的预后信息和更坚实的基础来指示辅助治疗。

关键词：肺癌，肺癌切除术，淋巴切除术，胸廓切开术，电视胸腔镜手术

一、引言

手术治疗的肺癌患者的淋巴结受累仍然是一个决定性的预后因素，并指导辅助治疗的指征。准确的术中淋巴结分期对确定病理(p)淋巴结(N)分类至关重要。尽管系统淋巴结清扫术(SND)是实现这一目的的理想淋巴结切除术，但国际肺癌研究协会定义了一个SND的次要标准，要求切除/取样至少3个纵隔(总是包括隆突下淋巴结)和3个肺门/肺内淋巴结(LN)。国际癌症控制联盟接受该标准作为定义肺癌中 pN 类别的特定部位要求。

自从电视辅助胸外科手术(VATS)用于肺癌患者的解剖性切除以来，许多作者已经证明了其可行性和安全性，改善了患者的生活质量和相当的肿瘤学结果。关于淋巴结评估，与开放手术相比，VATS在切除淋巴结数量方面取得了相似的结果，尽管许多作者在开胸手术中观察到更高比例的淋巴结转移。

2014年至2015年进行的一项西班牙全国调查显示，大多数胸外科都引入了VATS，但在实施的病例数量和经验年限方面经验有限。2015 年，国家解剖性肺切除术登记册在西班牙胸外科学会（西班牙语缩写为 SECT）内成立。它展示了VATS在我国的实际实施情况，并收集了术前、术中和术后变量以供进一步分析。

本研究根据 SECT 的西班牙视频辅助胸外科组（西班牙语缩写为 GEVATS）数据库的结果，根据手术方法（开放式或 VATS）分析手术治疗肺癌患者的淋巴结切除术特征。主要目的是根据手术方法比较以下变量：术中淋巴结评估的类型；pN0、pN1 和 pN2。次要目标是根据手术入路分析淋巴结转移率和pNu率；和并发症的发生率。

二、方法

这份手稿是根据STROBE对观察研究的建议(见补充材料)组织的。

2.1.GEVATS的合并和特征

SECT 推动了 GEVATS 项目的创建，该项目成立于2015年5月。所有解剖切除（无论手术方法）的国家数据库旨在了解我国VATS的实施情况，并收集术前、术中和术后数据以供进一步分析。西班牙国家卫生系统的所有胸外科都受邀参加，54个科室中的33个（61%）参加。对数据质量应用审计系统(排除缺少关键数据的患者)；招聘审核（排除引入<15名患者和/或招聘率低于10%的部门）；和数据审核(当不遵守纳入标准时排除患者)。审计系统在别处有详细说明。

2.2.研究设计

这是一项在GEVATS数据库中注册的从2016年12月20日至2018年3月20日(15个月)进行的所有肺癌解剖肺切除术的前瞻性、观察性和多中心研究。每个参与医院的伦理和临床研究委员会都批准了这项研究。

2.3.患者

我们分析了3533例肺切除术的数据。排除后，2532个仍可用于分析(图1)。

2.4.定义、比较和统计分析

为了证明病理上没有淋巴结受累(pN0)，需要进行SND。在本研究中，SND意味着至少切除或取样6个淋巴结，其中至少3个来自纵隔，并且总是包括隆突下淋巴结。在没有淋巴结受累，但术中淋巴结评估不符合SND最低标准的患者中，pN分类编码为不确定(u)-pNu-而不是pN0。为了分析组间的同质性和检测组间差异，根据与淋巴结切除术和其他研究变量相关的手术方法(开腹手术与胸腔镜手术),适当使用以下统计检验:卡方/Fisher、Student's t/ MannWhitney U和Z统计，以比较两个独立样本之间的比例。此外，根据淋巴结切除术的类型(SND与非SND)和手术方式(开放式与VATS)进行了与并发症相关的双变量分析。用多元Logistic回归分析确定优势比(OR)和95%可信区间(95%CI)。因变量为手术入路(二分变量：OPEN与VATS)，自变量为与淋巴清扫相关的变量和双变量分析中p<0.2的其他研究变量或临床或流行病学相关变量。使用倾向性评分进行协变量调整。为了计算PS，我们选择了双变量分析中所有p<0.05的前处理变量。对于这项研究的大多数变量来说，丢失数据的百分比非常低(<1%)。采用STATA/SE VS 13统计软件进行数据分析。当 p 值小于 0.05 或 95% CI 不包括该单位时，认为有统计学意义。

三、结果

在总共2532例患者中，1801例(71.1%)为男性，中位年龄为67岁(25%-75%四分位率(IQR):60-73)。1435例(56.7%)患者行VATS手术。行SND者1647例(65%)，切除LN的中位数为7例(RIQ25%-75%：4-12)。PN0、PN1、PN2、PNU的感染率分别为50.7%、12.5%、9.4%、28.9%。基于外科手术入路的双变量分析结果如表1所示。在这项分析中，聚焦于主要的淋巴清扫变量，开胸手术和电视胸腔镜术有显著差异：开胸手术(69%对62%，p<0.001)，淋巴结取样数中位数(8对6，p<0.0001)，pN0(45.1%对51.8%，p<0.001)，pN1(19.4%对7.4%，p<0.0001)，pn2(11.8%对7.6%，p<0.001)；PNU(分别为23.7%和33.1%，P<0.0001)。在多因素分析中，以下因素与开胸手术有关：淋巴结转移(1.40；1.08-1.96；p=0.014)；纵隔镜检查分期(2.61.59-4.25；p<0.001)；肿瘤>3 cm(2.11.66-2.78；p<0.001)；中央肿瘤(2.51.90-3.24p<0.001)；pN2(1.80；1.18~104.6；p=0.006)、1s用力呼气量(FEV_1)(0.90；0.98~0.99；p<0.001)、鳞癌与腺癌(1.5；1.16~1.98；p=0.002)和VATS中缺乏经验的外科医生(37.6；13.55~104.6；p<0.001)。PS的计算包括这些变量：性别、年龄、既往肿瘤疾病、肿瘤大小、肿瘤中心性、FEV1、肺一氧化碳弥散量(DLCO)、组织学类型、根据计算机断层扫描(CT)和正电子发射断层扫描(PET)所见的CN、支气管镜(EBUS)分期、纵隔镜分期和外科医生在VATS中的经验，得出曲线下面积(AUC)为80%，显示出足够的预测能力。使用PS进行协变量调整后的多因素Logistic回归分析维持了SND的OR，但在有显著性的范围内(OR=1.4；1-1.98；p=0.05)(表2)。

表3显示了根据手术方法的分期迁移率。与胸腔镜手术相比，开胸手术的淋巴结转移率明显较高:从cN0到pN1(分别为18.4%和6.9%；从cN0到pN2分别为10.2%和7%；p = 0.013)，以及从cN1到pN2(分别为24.7%比10%；p = 0.021)。此外，对于cN0肿瘤，在VATS组观察到明显更高的pNu迁移百分比(开胸组为24.6%，而VATS组为33.5%，p < 0.0001)。

表4显示了不同类型淋巴结切除术的并发症(SND与非SND)。两组之间并发症的总体百分比没有统计学意义。SND组和开胸组的支气管胸膜瘘和脓胸发生率明显更高。相反，无论采用何种方法，无 SND 组的胸腔积液明显更频繁。着眼于观察到的最常见并发症（漏气、肺炎、心律失常和肺不张），有和没有 SND 的患者组之间没有统计学上的显着差异。关于住院时间和 90 天死亡率，SND 组与无 SND 组没有观察到差异。然而，当分析每组（SND 和无 SND）的差异并根据他们的手术方法细分时，它们达到了统计学意义：无论淋巴结切除术的类型如何，在接受开胸手术的患者中，并发症的总体百分比更高（呼吸和心血管），住院时间显著延长，90 天死亡率显着升高。

四、讨论

肺癌切除期间的术中淋巴结评估对于实现完全切除和确定肿瘤的 pN 类别至关重要。在大多数情况下，辅助治疗的适应症是基于淋巴结切除术的结果。淋巴结切除范围越广，淋巴结分期越准确。SND 是推荐的淋巴结切除术类型。它意味着根据解剖标志对含有淋巴结的脂肪组织进行整块切除。国际癌症控制联盟接受了IASLC定义的SND的次要标准，以使最低限度的淋巴清扫要求同质化。SND是完全切除的一个要求，当没有达到最小SND时，切除被定义为不确定的，假设所有的边缘都是阴性的。所有这些定义和建议都具有预测性影响，这已经通过对IASLC数据库和外部数据的分析得到了验证。出于这个原因，微创方法（如 VATS 或机器人辅助胸外科（RATS））的快速实施不应阻止我们放弃肺癌切除的肿瘤学原理，其中系统性淋巴结清扫是基本组成部分。

关注本研究的主要目的 - 根据手术方法（开放或 VATS）分析手术治疗肺癌患者的淋巴结切除术特征 - 我们观察到开胸手术组切除 LN 的中位数和 SND 百分比较高。其他作者已经展示了与手术方法无关的淋巴清扫的类似结果：Long等人在一项随机对照试验(n=425)中观察到，VATS进行的淋巴清扫与开胸手术相似，而收获的淋巴结数没有显著差异。类似地，Scott等人在对美国外科医生学会Oncoloy Group Z0030随机临床试验(n = 752)的数据进行二次分析时，观察到胸腔镜手术与开腹手术相比，淋巴结取出的中位数没有差异。事实上，在我们的研究中，LN切除的中位数不是开胸手术的独立危险因素，尽管SND是。SND是一个要求更高的淋巴结切除变量，因为它至少需要切除6个LN，总是包括来自隆突下结节站的LN。在使用 PS 进行协变量调整后，SND 保持了 OR，但在意义的范围内。因此，即使在 PS 调整后，仍保持在开胸时进行更完整的淋巴结切除术的趋势。此外，由于参与研究并没有要求切除LN的最小数目或强制类型的淋巴清扫，因此观察到的结果是基于该方法在我国进行的当前和真实的淋巴清扫的良好指标：在开放手术中有进行更彻底的淋巴清扫的趋势，这导致较高比例的病理淋巴结转移。在VIOLET研究中，Lim等人进行了一项随机试验，以比较VATS与开放手术的临床疗效、安全性和肿瘤学结果。在这项研究中，IASLC推荐的淋巴结切除术的最低标准在这项研究的两个分支中都有要求，因此，与我们的研究相反，在任何一组中都没有观察到病理性淋巴结分期。

其他作者也报道了开放式手术中更高比例的节点上移。亨农等人。分析了来自国家癌症数据库的 64,676 名患者，这些患者通过机器人胸腔镜手术 (RATS) (8.5%)、VATS (27.1%) 和开放式手术 (64.4%) 接受了肺叶切除术。在开放入路中观察到较高的淋巴结升级率（开放式为 12.6%，RATS 为 11.2%，VATS 为 11.7%）（p < 0.01），尽管接受开放式入路的组的总生存率没有增加。同样，Kneuertz 等人在他们的倾向评分调整分析 (n = 911) 中比较了根据手术方法（VATS、RATS 或开放）的淋巴结升期，发现与开胸手术相比，VATS 的 LN 升期较低（OR，0.50；95 %CI，0.29–0.85），机器人和开放式方法之间没有差异。总体调整后的生存率显示这些组之间没有差异。在淋巴结分期分析中，还应考虑原发肿瘤的特征。Decaluw'e 等人在一项欧洲多中心研究中观察到，在将肿瘤的中心性纳入logistic回归分析后，与 VATS 相比，开胸术中观察到的较高的 N1 淋巴结升期得到了纠正，这表明存在选择偏倚。尽管前面提到的一些研究使用倾向评分纠正了混杂因素，但并不总是考虑肿瘤的中心性。我们的系列研究还观察到pN1和pN2在开胸手术中有显著较高的淋巴结转移率。事实上，在双变量分析中(表1)，胸廓切开术中pN1和pN2的总体比率更高。根据肿瘤的大小和肿瘤的中心性对pN分类后，对于大于3 cm或位于中心的肿瘤，没有观察到pN2发生率的差异，但对于开放手术，pN1发生率较高。在PS校正后的多变量分析中，淋巴结受累(pN1和pN2)更有可能发生在开胸手术中。正在对随访数据进行处理，以确定这些淋巴结清扫根治性的差异和更多的淋巴结分期是否会对生存率产生影响。

在我们的研究中要强调的另一个重要方面是分类为pNu的肿瘤的高百分比(全球28.9%)，尤其是在VATS组(33.1%)。虽然我们不知道这一事实对我们的长期生存率的真正影响，Osarogiagbon等人已经适当地记录了这一现象-遗漏的淋巴结受累。这些作者报告了来自美国监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库的44,800名接受手术治疗的肺癌患者12年来的回顾性研究结果。在未累及淋巴结的患者亚组中，18% (n = 5732)的患者术后淋巴结状态无法确定(pNx)。在这个系列中，pNx定义了肺癌切除术后未检查淋巴结的患者的淋巴结类别。他们描述了pNx队列中的中位生存期为3年，pN0队列为6.4年，pN1队列为2.8年。基于这些结果，作者建议改进术中淋巴结评估，消除pNx分类，以获得更准确的分期、风险归因和术后辅助治疗的选择以及新辅助治疗的临床试验。最近，同一作者发表了一项前瞻性、基于人群、交错实施的研究结果，以评估淋巴结标本收集试剂盒对肺癌手术的影响。基于1492名参与者的队列(56%使用试剂盒进行了切除，44%未使用试剂盒)，他们发现，与未使用试剂盒的病例相比，使用试剂盒时，pNx (0.2%对9.8%，p < 0.0001)和未检查纵隔淋巴结(3.2%对25.3%，p < 0.0001)的比例显著降低。关于生存率，在校正了所有潜在的混杂因素后，使用试剂盒进行切除术的患者的校正HR为0.85(95% CI:0.71–1.02，p = 0.0716)。根据这些结果，作者得出结论，使用淋巴结标本收集工具的手术提高了获得存活有效的手术切除的几率。

在我们的研究中，增值税的百分比为 57%。来自 SECT 术后并发症组的西班牙多中心前瞻性队列研究的先前数据记录了 2012 年 6 月至 2014 年 11 月期间接受手术治疗的肺癌患者 3307 例，VATS 的百分比为 31.3%。这些结果表明，近年来VATS在我国迅速实施。关于胸腔镜下淋巴结切除术的质量，一些作者已经报道了其可行性。然而，在这个系列中，次优的观察结果可能可以通过快速引入一种新的、要求更高的方法来解释，这需要一个学习曲线。

然而，在这个系列中，次优的观察结果可能可以通过快速引入一种新的、要求更高的方法来解释，这需要一个学习曲线。2006年，Allen等人发表了一项随机前瞻性试验的结果，该试验比较了早期肺癌的淋巴结取样和纵隔淋巴结清扫。该分析包括1023名患者，在两组之间没有观察到任何特定并发症(乳糜胸、需要再次手术的术后出血、术后输血、返神经损伤或支气管胸膜瘘)和术后死亡率的差异。纵隔淋巴结清扫组的中位手术时间(15分钟)较长。同样，Lardinois等人在一个100名患者的队列中发现，除了SND组手术时间增加外，纵隔淋巴结清扫和取样在发病率和住院方面没有显著差异。然而，取样组患者的局部复发率较高，尽管总体生存率没有观察到差异。我们的研究结果显示，除了支气管胸膜瘘和脓胸外，肺切除术后最常见的并发症在有或没有SND的患者组之间没有差异。这两种并发症在SND组中更为常见，并且与开胸手术相关。在我们的研究中，总共进行了155例全肺切除术(2.5%)，开胸组进行了151例(97.4%)。155例全肺切除术中有120例(77.4%)进行了SND。因此，在采用开放手术的SND组中，观察到更高百分比的支气管胸膜瘘，这可能是因为在这种复杂的手术或扩展的肿瘤中，术中淋巴结分期更准确，并且首选的手术方式是开放手术。事实上，在我们的系列中，多变量分析支持这一假设，因为SND、较大肿瘤(> 3 cm)、中央肿瘤和FEV1较低的患者与开胸手术方法有关。此外，我们发现主要差异与手术方式有关:当根据手术方式对有和没有SND的各组并发症进行细分时，在开胸组观察到更高的并发症百分比、更长的住院时间和更高的90天死亡率。这项研究有几个局限性。这不是一项随机对照试验，因此，收集的主要外科变量来自参与该项目的西班牙胸外科部门的日常外科实践。因此，我们试图通过PS调整来调整已知的混杂因素，从而使偏倚最小化。另一方面，结果反映了现实世界中的外科实践，并构成了一个有用的审计，以改善术中淋巴结评估。另一个重要的限制是数据库不是专门为我们的研究目的而设计的。虽然收集了许多关于淋巴结切除术的变量，但没有关于淋巴结切除术类型和如何标记淋巴结的具体指征或建议。例如，没有关于如何计数LN(LN片段与完整LN)的说明，也没有对切除标本中肺内LN进行病理学研究的方案。然而，尽管数据收集存在这种不精确性（这在两组手术方法中都存在），但我们的结果显示，根据该方法，淋巴结切除术存在显着差异。而且，这是一项全国性的队列研究，西班牙国家卫生系统61%的胸科在一定时期内参与。因此，这些结果不能推广到其他国家，特别是与美国相比，VATS的实施可能或多或少有所扩展和经验的国家。

GEVATS数据库的结果显示，VATS在西班牙迅速实施，这是一种侵入性较小的技术，对肺癌患者有很多好处。然而，这项研究表明，与开放式方法相比，我国采用这种方法进行的淋巴结切除术的强度往往更差。根据我们的研究结果，我们得出结论，应改进伴随 VATS 切除肺癌的术中淋巴结评估，以提高病理分期的准确性并为辅助治疗的适应症奠定坚实的基础。

（翻译及审校：邱鸿彬、徐聪聪）