完全切除的II/III期胸腺瘤术后放疗可提高总生存率

引言：为评估术后放疗（PORT）对完全切除的II/III期（Masaoka/Masaoka-Koga分期系统）胸腺瘤的影响，进行系统回顾和Meta分析。

方法：经过检索在线数据库（4个），纳入M/MK-II/III期-完全切除的胸腺瘤关于：单独手术Vs手术+PORT的研究。以多变量校正的危险比（HRs）分析总生存率（OS）和无病生存率（DFS）（主/次终点）。按II、III、未区分-II/III期（原始研究未区分II期和III期）胸腺瘤分别对OS行亚组分析。使用随机模型进行方差倒数法Meta分析。

结果：五项研究符合纳入标准（共4746名患者；其中2408名接受PORT)。OS：PORT能改善OS(HR：0.68；95%CI 0.57–0.83；p < 0.001；I ²= 0%)；对M/MK-II期(HR, 0.63; 95% CI, 0.44–0.91; p = 0.01)和M/MK-III期(HR, 0.72; 95% CI, 0.55–0.95; p = 0.02)的亚组分析的也支持该结果。DFS：PORT不能改善DFS（HR, 0.96; 95% CI, 0.70–1.33; p = 0.83; I 2 = 0%）。

结论：依据目前可用的观察性研究证据，建议给予M/MK-II/III期-完全切除的胸腺瘤患者PORT治疗。

介绍

胸腺瘤是罕见的胸腺上皮肿瘤，发病率为1.5/1000000。其具有潜在恶性，能侵入纵隔器官如：心脏、肺、大血管、神经和淋巴结，并可能损害这些器官。此外，已知某些自身免疫性副肿瘤疾病与胸腺瘤并发，如：重症肌无力、纯红细胞再生障碍性贫血和低丙种球蛋白血症，以至降低患者的生存率和生活质量。大约10%的胸腺瘤患者在确诊后5年内死亡。

手术切除是胸腺瘤的标准治疗方法。此外，根据切缘情况和Masaoka-Koga (MK) 临床分期，术后可能加用放疗以杀灭残留肿瘤细胞。对于病理R1、R2级肿瘤残留的患者通常建议行PORT，但对于R0切除的患者是否也行PORT存在争议。NCCN指南认为：对术后TNM-IV期-完全切除的患者建议行PORT；但对TNM-I期-完全切除的患者，PORT没有益处。对于TNM-II/III期-完全切除的胸腺瘤，PORT的适应症尚未达成共识。对ITMIG数据库的870例M/MK-II期-完全切除的胸腺瘤的分析结果显示：PORT后存活率有所提高。对1990-2010年间收录在ESTS的1798例M/I-IV胸腺瘤患者进行倾向评分分析的报告显示：PORT改善了总生存率(OS)；所有患者中有88%接受了R0切除。另一项529名侵袭性胸腺瘤患者的分析显示：术后放疗显著延长了M/III–IV期患者的OS和M/III期患者的疾病-特异性生存率（但该研究包括完全切除和不完全切除的患者）。相比之下，日本的一项大型研究报告称：M/MK-II/III期-完全切除的患者的OS或无进展生存期未能改善。目前M/MK II/III期-完全切除的患者行PORT的指征尚不明确。尽管以前已有相关Meta分析发表，但这些报告是基于观察研究的未经调整的统计数据。此外，最近有一些采取可靠方法进行的新的大规模观察研究，需要更新Meta分析。我们的系统回顾和Meta分析旨在评估术后放疗（PORT）是否能改善完全切除的II/III期（Masaoka/Masaoka-Koga分期系统）胸腺瘤的OS。

材料和方法

本研究根据观察性研究的Meta分析流行病学声明来设计、执行和报告。研究无需伦理批准。该研究方案已在UHMINCCTR登记处注册：UMIN000040729。

最初的计划是纳入比较M/MK-II/III期胸腺瘤单独手术Vs手术+PORT的随机临床试验和观察性研究。选择M/MK分期标准是因为这是既往的标准，我们的分析需要纳入较早的研究。虽然我们不打算排除使用TNM分期系统的研究，但目前未发现使用TNM分期的合格研究。我们没找到任何合格的随机临床试验，该定量合成分析只使用了观察研究的数据。我们也从包括I/IV期患者的研究中提取II/III期患者的数据。纳入研究以完整报告、简要报告或会议摘要的形式发表，不论其主要终点是什么。排除非英文报告。基于分期，对II期和III期患者分别进行亚组分析。

患者

纳入病理或细胞学证实的II期和III期胸腺瘤患者。

治疗

不论术式，必须是完全切除的II/III期胸腺瘤。

文献检索

截至2020年6月12日，系统检索PubMed、Cochrane、Embase和Web of Science。并手动检索了纳入文章和综述中的引文。手工检索的既往Meta分析见表1。

质量评估

每项研究的质量都采用渥太华量表（NOS）进行评估。

评价指标

以多变量校正的危险比（HRs）分析总生存率（OS）和无病生存率（DFS）（主/次终点），因为HR可以代表整个生存曲线。倾向性得分匹配研究的HR无需再次倾向性得分匹配调整，因为双臂可比性很好。

敏感性分析

在我们的Meta分析中，纳入了小样本研究和治疗偏离我们临床问题的研究。例如，一些研究有纳入少量胸腺癌患者或纳入接受无放疗的辅助治疗的患者。为了提高统计能力，我们没有将它们排除在初步分析之外。这些研究在结果部分有明确描述，并进行敏感性分析排除它们。

数据提取

通过数据库检索和人工检索寻找文献，并根据标题和摘要信息进行筛选，然后由两名作者通过全文阅读进行独立提取数据。

数据合成

在使用RevMan 5.4进行方差倒数法Meta分析，HR行对数转换。采用随机效益模型。使用该软件构建森林图和漏斗图。敏感性分析采用固定模型。对II、III期患者进行亚组分析。使用Begg-Kendall检验检查发表偏倚，统计学截止值p=0.1。p<0.05定义为有统计学意义。

结果

数据库检索得到共738篇文献，人工检索从既往Meta分析得到29篇文献。最终，我们选择了五项观察性研究进行分析（图一）。

文献特征

分析中，1982年至2012年间，共有4746名胸腺瘤患者接受了手术。II期、III期、未区分-II/III期患者分别1245、1105和2373名。我们试图与报告未区分-II/III期疾病文献的作者联系，未能成功。2408名患者(50.7%)接受了PORT。患者的中位年龄在50至60岁之间。大约三分之一的纳入患者合并有重症肌无力。两项研究包括少数切除不完全的患者。Ruffini等人的研究将809名接受放疗的患者和44名仅接受化疗的患者一同归为“辅助治疗”。很少有胸腺癌或R1/R2切除的病例被包括在内。Fan等人的研究中，25例患者接受常规放疗，28例患者接受三维适形放疗(3D-CRT) /IMRT，剂量为56Gy。其他研究没有提到放疗的方法。评估观察性研究质量的NOS评分：4项研究为6分，1项研究为7分(9分表示研究质量最好)

虽然三项研究结论为PORT能延长OS，两项研究结论为PORT不能显著改变OS（表二）。但这两项研究仍有PORT改善OS的趋势。

OS分析

根据包含4746名患者的五项回顾性研究，以校正后的HR分析主要终点OS。有两项研究区分并提供了II期和III胸腺瘤患者的数据。因此，本Meta分析包括七个独立的比较。通过随机效应模型对这5篇研究进行分析（2408名患者接受手术+PORT，2338名患者接受单纯手术）。Meta分析结果提示PORT能显著改善OS（(HR, 0.68; 95% CI, 0.57–0.83; p < 0.001; I 2 = 0%）。漏斗图未显示发表偏倚（τ=0.429；p=0.239）。敏感性分析使用固定效应模型，结果与随机效益模型一致（HR, 0.68; 95% CI, 0.57–0.83; p<0.001; I² = 0%）。

在五项纳入研究中，1项研究有纳入少量接受辅助化疗代替放疗的患者，2项研究有纳入不完全切除的患者。敏感性分析排除这三项研究后仍得出了较前相似的结论(HR, 0.61; 95% CI, 0.37–1.00; p=0.05; I²=0%）。

根据基于分期的亚组分析：在II期(HR, 0.63; 95% CI, 0.44–0.91; p = 0.01)，III期（HR, 0.72; 95% CI, 0.55–0.95; p = 0.02），不区分-II/III期（HR, 0.67; 95% CI, 0.47–0.97; p = 0.04）患者各自的亚组分析中，PORT一致与OS改善相关。没有亚组异质性（I2 = 0%, p for heterogeneity, 0.85）图二。

DFS分析

使用来自两项回顾性研究（1175名患者）的校正后HR评估DFS。采取随机效应模型Meta分析，有376名患者接受手术+PORT，799名患者接受单纯手术。结果显示PORT不能改善DFS（HR, 0.96; 95% CI, 0.70–1.33；p=0.83）。

讨论

多项研究表明，PORT不能改善I期-完全切除的胸腺瘤患者的预后。IV期转移性肿瘤患者需要多学科治疗如：PORT以根除残留的肿瘤细胞。一些研究已经报道了PORT改善了II/III期胸腺癌患者的预后，但是对于胸腺瘤没有相应一致的证据。简而言之，II/III期-完全切除的胸腺瘤的PORT适应症尚未明确。本Meta分析共纳入5项观察性研究、共4746名患者。结果表明PORT能改善II/III期-完全切除的胸腺瘤患者的OS(HR, 0.68; 95% CI, 0.57–0.83; p < 0.001)。

与以前的Meta分析相比，本Meta分析的一个重要优势是我们只收集校正后的HR数据。在观察性研究中，接受和未接受PORT的患者的背景特征明显不同。我们的分析方案没有故意排除旧的研究，但是，直到2012年前发表的所有文献最终都因为各种缺陷被排除在我们的分析之外。由于缺乏协变调整，以前Meta分析的大多数纳入研究都被排除了。放疗的方式和技术在过去十年里有了很大的改进。3D-CRT, IMRT和VMAT等技术能实现靶剂量更好的分布。此外，一些机构开始使用质子束疗法。我们的分析并非刻意的仅纳入2013年以后发表的新文献，这确实可能会引出有利于PORT的结论。

除了存活时间，患者的生活质量是另一个严重的问题，因为年轻的胸腺瘤患者通常表现出较长的生存期。低毒性放射治疗可能有助于避免不良事件的同时保持疗效。在我们的研究之前，已经有许多观察性研究分析了PORT对完全切除的胸腺瘤的影响。一些研究报道，PORT改善了II/III期-完全切除的胸腺瘤患者的预后。同时也有其他研究得出PORT不影响OS的结论。还有许多研究发现：PORT有不显著的改善OS的趋势。胸腺瘤的罕见性和良好的生存预后使其OS评估难以达到统计学意义。我们的研究表明，PORT改善了OS，但没有改善DFS。因为只有两项研究提供了DFS数据，这方面的结论证据不足。

虽然我们纳入的所有五项研究都使用了M/MK分期，但目前世界范围内的标准分期系统是TNM分类法。M/MK-II期对应T1bN0M0(I期)，M-III期对应T2至T4N0M0(II、III级)。这项研究的结果可能适用于TNM系统的I/II/III期。

我们的研究有一些局限性。首先，因为我们需要调整后的HR数据，所以只找到了五项合格的研究。尽管如此，我们仍有足够患者基数以获得有意义的分析。其次，我们无法将少数患有胸腺癌的患者移除，因为未能获得独立的患者数据。此外，少部分仅接受化疗的患者被分析为接受PORT治疗。这些错误可能稍微影响我们的分析结果。然而，纳入少量不适当的病例并没有在很大程度上扭曲我们的数据，也不能解释观察到的显著效应（图二）。第三，我们将DFS作为次要结果进行了分析，但结果的证据力度不足，因为只有两篇文章提供DFS数据结果。第四，我们未能找到合格的随机临床试验，只有采用观察性研究的数据用于定量合成。由于胸腺瘤的罕见性和R0患者的长期存活，对其进行大规模随机对照试验现实中难以开展。最后，五项研究中有四项没有提供PORT的详细治疗方案。目前，胸腺瘤采用目前，胸腺瘤采用3D-CRT, IMRT和VMAT疗法。临床目标应保证足够的切缘，并确保考虑到一定的变异情况。

总之，我们的系统回顾和Meta分析，合并了2013年以来发表的五项观察性研究，共4746例M/MK-II/III期完全切除的胸腺瘤患者（对应TNM分期的I/II/III期），结过显示PORT能显著改善该人群的OS (HR, 0.68; 95% CI, 0.57–0.83; p < 0.001)。目前来自观察性研究的可用证据表明，支持对M/MK-II/III期-完全切除的胸腺瘤患者进行PORT。需要进一步随机试验提供更有力的证据。