美国胸科医师学会第九版静脉血栓栓塞症抗栓治疗指南第二次更新解读

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）主要包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），其中DVT最常发生于腿部静脉，但在内脏、大脑和上肢静脉中也可发生。VTE作为一种慢性疾病，每年影响全球近1 000万人，造成重大的全球疾病负担^[1]。美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）一直致力于制定和更新VTE的治疗指南，其最后完整版本—第九版VTE抗栓治疗指南（Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines，AT9）于2012年发布^[2]，并在2016年得到第一次更新^[3]。2021年10月ACCP正式发布了AT9的第二次更新^[4]，本次更新就17个VTE相关的临床问题对之前版本指南中的8条推荐意见进行修改，并新增4条推荐意见，共提出29条推荐意见，涵盖了VTE抗血栓管理的各个方面。本文结合临床中的实际问题，对本次指南更新所提出的推荐意见进行解读，以期对临床工作中VTE的治疗提供帮助。

1   抗凝药物选择

直接作用口服抗凝剂（direct-acting oral anticoagulants，DOACs）包括直接凝血酶抑制剂（达比加群）和凝血因子Xa抑制剂（包括阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班）两大类，与维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA）相比，DOACs在治疗阶段相对更容易管理，潜在的药物相互作用及营养限制很少，且不需要常规实验室检测或剂量调整^[5]。与AT9第一次更新一致，本次更新依旧推荐阿哌沙班、达比加群、依度沙班和利伐沙班作为不伴有肿瘤的VTE（腿部DVT或PE）患者治疗期抗凝治疗药物，优于VKA（强烈推荐）。而基于2016年后的研究证据，在获益程度相似的情况下，考虑到DOACs避免了增加抗凝剂所致损害的潜在风险，本次更新提高了其推荐等级，但针对DOACs具体药物的推荐上并无优先级的区分。

而对于合并肿瘤的VTE（癌症相关血栓形成，cancer-associated thrombosis，CAT）患者，其与不伴肿瘤的VTE患者相比具有更高的复发及大出血风险^[6]，AT9第一次更新推荐低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）优于VKA或DOACs。考虑到近期大量比较口服凝血因子Xa抑制剂与LMWH疗效的临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）证据的出现^[7]，本次更新对指南进行了修改，对于CAT患者推荐起始及治疗阶段选择口服凝血因子Xa抑制剂而非LMWH（强烈推荐）。然而，在合并胃肠道恶性肿瘤的VTE患者中，依度沙班和利伐沙班与LMWH相比似乎与更高的胃肠道大出血风险相关^[6,8]，而阿哌沙班则无此差异，因而阿哌沙班或LMWH可能是合并胃肠道恶性肿瘤的VTE患者首选。

2   抗凝持续时间

AT9及AT9第一次更新对抗凝持续时间提出了一套复杂的建议，涉及多个治疗阶段的抗凝治疗时间，还包括针对DVT和PE的单独建议。本次更新并未对之前版本的建议作实质性改变，而是将之前有关不同治疗阶段的多个建议进行了合并，从而形成涵盖DVT和PE的单个建议。本次更新指出，所有急性VTE患者，均推荐在无相应禁忌证的情况下进行为期3个月的治疗期抗凝治疗（强烈推荐）。而在完成3个月的治疗期抗凝治疗后，所有患者应进行评估以确定是否行延长期抗凝治疗。

延长期抗凝治疗评估根据VTE患者是否存在相应诱因将其分为以下几组^[9]：（1）由重大一过性危险因素（在VTE诊断前3个月内出现）诱发的VTE，如全身麻醉手术时间超过30 min、因急性病在医院卧床超过3 d、剖宫产、重大创伤等；（2）由轻微一过性危险因素（在VTE诊断前2个月内出现）诱发的VTE，如全身麻醉手术短于30 min、因急性病住院时间短于3 d、雌激素治疗、怀孕、产褥期、因急性病于院外卧床超过3 d、腿部受伤致行动不便超过3 d等；（3）由持续性危险因素诱发的VTE，如癌症、抗磷脂综合征；（4）无诱因的VTE。据此，由重大一过性危险因素诱发的VTE患者，指南推荐不行延长期抗凝治疗（强烈推荐）；由轻微一过性危险因素诱发的VTE患者，亦推荐不行延长期抗凝治疗（弱推荐）。而对于没有一过性危险因素诱发的VTE（包括无诱因的VTE和由持续性危险因素诱发的VTE）患者，则推荐使用DOACs行延长期抗凝治疗（强烈推荐）；若不能接受DOACs治疗则推荐使用VKA行延长期抗凝治疗（弱推荐）。

本次指南更新对延长期抗凝治疗并未指出具体停止时间，即为无限期的后续治疗。然而，当前针对延长期抗凝治疗的研究对VTE患者的随访时间最长约4年，尽管这些试验参与者在随访结束后通常不会停止使用抗凝剂，但在此之后继续使用抗凝剂的风险-获益比尚无法确定。因此，长期抗凝并不意味着所有VTE患者都接受延长治疗，患者偏好、VTE复发风险以及出血都影响是否长期抗凝治疗，对接受延长期抗凝治疗的患者应规律性进行重新评估，至少每年1次，或在健康状态发生显著改变时进行评估，并与患者共同决策是否继续行抗凝治疗。

3   延长期抗凝药物剂量及阿司匹林的应用

针对VTE的二级预防而行延长期抗凝治疗，需平衡不采取治疗所致VTE复发风险和延长期抗凝治疗的出血风险，而已有研究^[10]证实低剂量的抗凝剂可在减少出血风险的同时起到有效预防VTE复发的作用。此前的AT9及AT9第一次更新均未将延长期抗凝药物的剂量纳入讨论，而本次更新则推荐接受延长期抗凝治疗的患者使用低剂量的阿哌沙班或利伐沙班（阿哌沙班 2.5 mg，每天2次）或利伐沙班 10 mg，每天1次）优于全剂量的阿哌沙班或利伐沙班（弱推荐）。

据估计，延长期抗凝治疗可降低复发性VTE的发生超过80%，与之相比阿司匹林仅可降低约1/3，而两者的出血风险相当^[11]。考虑到对于无诱因VTE患者延长期抗凝治疗的净收益远大于延长期阿司匹林治疗的收益，因此并不推荐阿司匹林作为抗凝治疗的合理替代方案，新老指南均仅在无诱因VTE患者停止抗凝治疗且无阿司匹林禁忌证的情况下推荐使用阿司匹林而非不用药（弱推荐）。本次更新在此基础上新增一条推荐意见直接比较利伐沙班与阿司匹林在延长期治疗中的作用，对于接受延长期抗凝治疗患者，推荐低剂量DOACs优于阿司匹林或不治疗（强烈推荐），且推荐利伐沙班优于阿司匹林（弱推荐）。

4   特殊类型静脉血栓栓塞症的抗凝选择

4.1   抗磷脂综合征

抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）患者存在一种罕见的获得性自身免疫介导的血栓形成倾向，致使其易在动静脉、微血管循环中形成血栓^[12]。考虑到APS患者极高的血栓复发风险，本次更新推荐APS患者在接受治疗性抗凝治疗后继续无限期延长期抗凝治疗。根据一些小型RCT^[13-14]的结果，VKA治疗在血栓复发及大出血发生率的结果优于DOACs，因而本次更新推荐使用调整剂量的VKA（目标国际标准化比值 2.5）而非DOACs作为确诊APS患者的抗凝治疗药物（弱推荐）。由于APS的异质性，本条推荐强度并不高。

4.2   自发性浅静脉血栓形成

自发性浅静脉血栓形成（superficial venous thrombosis，SVT）主要影响下肢，并与慢性静脉功能不全、恶性肿瘤、血栓形成倾向、妊娠、雌激素治疗、肥胖和VTE病史等有关^[15]。SVT患者近端DVT发生率高，提示行抗凝治疗减缓血栓进展的重要性。与AT9第一次更新一致：若SVT患者血栓进展为DVT或PE的风险较高，推荐行45 d抗凝治疗，抗凝药物推荐磺达肝癸钠（2.5 mg，每天1次）（弱推荐）。血栓进展高风险因素包括：广泛SVT、累及膝关节以上部位的SVT，尤其是靠近隐股静脉交界处、重症症状、累及大隐静脉、VTE或SVT病史、癌症、近期手术等。此外，在保持AT9第一次更新推荐意见的基础上，本次更新新增利伐沙班（10 mg，每天1次）作为磺达肝癸钠（2.5 mg，每天1次）的合理替代药物，用于拒绝或无法使用肠外抗凝治疗的SVT患者（弱推荐）。

5   溶栓和介入治疗

在AT9第一次更新时，CaVent研究报道导管溶栓（catheter-directed thrombolysis，CDT）治疗急性髂股静脉血栓形成减少了血栓后综合征（postthrombotic syndrome，PTS）的发生而未改变生活质量，似乎可从中获益^[16]。而自AT9第一次更新后，更大型的ATTRACT试验报道，与仅接受抗凝治疗的患者相比，CDT的长期获益极小，而导致总体大出血风险增加2倍以上^[17]。自AT9第一次更新后的证据进一步支持了前次更新中关于溶栓和介入治疗在急性DVT中应用的意见，而本次更新亦延续之前观点，仍旧推荐急性下肢DVT患者单独使用抗凝治疗而非任何形式的溶栓或介入治疗（弱推荐）。

同样，本次更新亦未对急性PE中应用溶栓和介入治疗相关的意见进行变更。与之前一致，本次更新推荐伴有低血压（收缩压<90 mm Hg，持续15 min）且无高出血风险的急性PE患者接受全身性溶栓治疗（弱推荐）。此外，若急性PE患者在开始抗凝治疗后病情恶化，但尚未发生低血压且出血风险可接受，亦推荐行全身性溶栓治疗而非不行此类治疗（弱推荐）。此类患者应接受完全抗凝治疗，并监测其临床恶化证据，如收缩压降低、心率增加、气体交换恶化、灌注不足、右心室功能恶化或心肌损伤标志物增加。而对于需要溶栓且没有高出血风险的急性PE患者，指南推荐行全身性溶栓治疗而非CDT（弱推荐）。全身性溶栓治疗的主要限制是其会增加包括颅内出血在内的一系列出血风险，而CDT使用较低剂量的溶栓药物，其在远隔部位引起出血的概率较低^[18]。然而，CDT的局部溶栓药物浓度过高，其总体效果可能与全身性溶栓治疗无异。故仅针对伴有低血压且具有较高出血风险的急性PE患者，在其全身溶栓治疗失败或发生可能在全身溶栓治疗起效前危及生命的休克等情况下，推荐在专业介入人员操作下行CDT（弱推荐）。

此外，下腔静脉（inferior vena cava，IVC）过滤器在VTE的治疗中存在过度使用的趋势，其基本原理是防止来自下肢的血栓到达肺部引起PE。IVC过滤器存在断裂、器械栓塞、支柱穿透、DVT发生率增加等一系列风险，而PREPIC2试验则发现，对于正在行抗凝治疗且具有复发性VTE危险因素的DVT或PE患者，放置3个月的IVC过滤器并没有减少包括致命性PE在内的复发性PE的发生^[19]。鉴于IVC过滤器的已知风险和收益不确定性^[20]，本次更新仍旧对其放置采取保守态度，对于急性下肢DVT患者，建议除抗凝治疗外不使用IVC过滤器（强烈推荐）。仅推荐存在绝对抗凝治疗禁忌的急性下肢近端DVT患者使用IVC过滤器（强烈推荐），且若这些患者后续开始抗凝治疗，应立即移除IVC过滤器。

6   静脉血栓栓塞症的院外治疗

院外治疗与住院治疗相比更加便宜和方便，无疑成为多数患者的首选。而使用DOACs（如阿哌沙班、利伐沙班）治疗急性PE不需要初始肝素治疗，则进一步使得院外治疗成为可能^[21]。准确识别那些有较低概率出现需要住院治疗并发症的急性PE患者，同时确保院外治疗患者在病情发生变化时可得到及时的治疗，将使得开展低风险PE院外治疗的可行性大大提升。符合以下所有标准的患者适合在院外治疗急性PE：（1）病情稳定，心肺功能储备良好；（2）近期无出血、严重肝肾疾病或严重血小板减少（<50 000/mm³）等禁忌证；（3）预期依从性良好；（4）患者感觉良好，可以在家接受治疗。本次更新与AT9第一次更新的推荐意见一致，但伴随相关文献的更新提高了其推荐强度，推荐拥有院外治疗条件且可及时获得相应药物的低风险PE患者于院外治疗而非住院治疗（强烈推荐）。

7   总结

DOACs的出现极大地丰富了治疗和预防VTE的抗凝选择，其在安全性、有效性、便捷性方面的优势为VTE的全程管理带来了众多便捷。本次第九版静脉血栓栓塞症抗栓治疗指南的第二次更新在前一版本的基础上做了完善和补充，内容涵盖了从VTE的早期管理至二级预防的方方面面，尤其是对抗凝治疗的持续时间提出了更为简洁明了的推荐意见，极大方便了临床医生的操作。本次更新共计形成29条推荐意见，其中13条为强推荐，相较上一版本有了更多的中等级别证据支持，然而仍缺乏高级别证据支持的推荐意见，有待未来更多的循证医学证据支持以获得更为可靠的建议，使得VTE患者的规范化、个体化治疗取得更可观的效果。