肿瘤浸润T细胞-陆超敬个人学习网

编译：广东省肺癌研究所彭丽珊免疫治疗改变了晚期肿瘤的治疗策略。其中T细胞是首要的抗肿瘤免疫调节因子并在免疫治疗反应中发挥着重要的作用。尽管免疫治疗在临床上取得了实质性进展，但是我们还无法对肿瘤浸润T细胞在不同类型癌症中的表型、作用及其如何影响患者生存的问题进行全面解答。近年来，单细胞RNA序列分析技术使得测量肿瘤及其浸润性免疫细胞的组成和表型成为现实。在研究慢性病毒感染和黑色素瘤的小鼠模型中发现了功能高度失调的“终末衰竭”CD8+T（T_ex）细胞、祖细胞以及能够增殖和分化的中间T细胞群。此外，也有文章阐述了 T_ex原始细胞在行免疫治疗的黑色素瘤患者的作用以及肿瘤浸润性T细胞在肾细胞癌进展过程中的变化。但是，不同类型癌症中T细胞及其群体的表型尚未明确。值得注意的是近期张泽民教授团队发表文章对肿瘤免疫环境异质性进行全面的阐述。作者汇总了316名患者的397810条个体肿瘤浸润T细胞或循环T细胞scRNA序列（部分含有T细胞受体数据），并将其整合成具有21种不同肿瘤的T细胞泛癌图谱。作者发现不同肿瘤中的CD8+T细胞和CD4+T细胞表型具有高度异质性。肿瘤中可见4种耗竭型CD8+T群体的富集，并通过计算细胞分化轨迹发现2条T细胞从幼稚激活到终末CD8+T细胞耗竭的潜在途径。第一条途径通过GZMK（颗粒酶K）mRNA阳性效应记忆T细胞；另一条与ZNF683（锌指683）mRNA阳性组织驻留记忆T细胞相关。尽管一些肿瘤以其中一种途径为主，但是在绝大多数肿瘤中都能发现这两种途径。同时，作者还发现了其他具有个体肿瘤特异性的T细胞耗竭途径。作者通过计算推断出在肿瘤组织中富集的潜在肿瘤反应性CD4+T细胞——IFNG（干扰素γ）mRNA阳性滤泡辅助性T细胞（T_fh）（或称1型辅助T细胞Th1）及TNFRSF9（肿瘤坏死因子受体超家族成员9）mRNA阳性调节细胞。在肿瘤中上述细胞与T_ex细胞同时存在，这一T细胞模块似乎会对I型干扰素和转化生长因子β产生应答反应。这一发现提示肿瘤微环境可能影响浸润性T细胞表型的形成。作者还发现临床特征（BMI）和体细胞肿瘤特征（肿瘤突变负荷和 FAT1 突变）会影响肿瘤浸润T细胞。最后，通过分析所有肿瘤样本中的T细胞组成，作者确定了两个广泛的细胞组——富含T_rm细胞组或T_ex细胞组。外部数据表明，T_ex细胞的富集在多种类型肿瘤中与更差的预后相关，在黑色素瘤中导致患者对PD-L1阻滞剂敏感性下降。该研究的计算数据为不只根据病理特征还综合考虑免疫细胞组成来定义肿瘤类型迈出了重要的第一步。最终，明确肿瘤免疫学特征（免疫原型）可能有助于精准免疫治疗的发展，并指导选择针对特定免疫病理机制的个体或组合疗法，以及针对肿瘤表位的抗原导向疗法。但是，仍需要对所提出的关于细胞表型的作用机制和分化途径进行功能验证，才能将这类计算数据转变为肿瘤免疫环境中的评估指标。在生物学层面，RNA表达情况可以影响对应蛋白质功能。此外，为了使T细胞发挥抗肿瘤活性，它们必须识别特异性肿瘤抗原，并克服免疫抑制细胞间的相互作用。因此，了解抗肿瘤T细胞的特定靶点、细胞相互作用方式以及空间位置，对于理解T细胞亚群对患者预后的影响以及提高癌症免疫疗法的疗效至关重要。 Zheng的泛癌肿瘤浸润T细胞图谱为从免疫学特征定义肿瘤提供重要依据，并有助于未来对免疫疗法的反应和耐药性机制的探索及新的治疗方法的开发。