Checkmate 816-NEJM – 新辅助免疫联合化疗

编译 广东省肺癌研究所 洪慧昭 钟文昭

如何提高手术R0切除率，降低患者术后复发死亡一直以来是早中期肺癌的研究热点。近年来肺癌围术期临床研究百花齐放，致力于提高患者的生存和生活质量，ADAURA，CTONG1104, Impower 010等提示术后靶向及免疫治疗显著延缓患者的疾病复发。Checkmate 816是首个公布关于肺癌新辅助免疫治疗的全球多中心III期临床研究，由Johns Hopkins医学中心的Patrick Forde教授牵头，国内由上海胸科医院陆舜教授，天津肿瘤医院王长利教授，北京肿瘤医院陈克能教授作为主要研究者，旨在对比术前使用Nivolumab+化疗和单纯化疗的疗效以及安全性。2021年AACR大会首次公布研究的pCR结果，同年在ASCO会议上报道了手术相关结局，提示新辅助免疫+化疗能带来更多更安全的R0切除手术。近日，AACR大会以及新英格兰医学杂志公布了研究的另一主要终点—无事件生存期（EFS）。研究设计：

Checkmate-816是一项全球多中心，开放标签的三期随机对照研究。研究入组IB-IIIA（7th TNM分期系统）NSCLC患者，按1:1比例随机分配接受术前Nivolumab（360mg）+化疗（3周期/q3w）或化疗（3周期/q3w）治疗，评估后进行手术切除，术后选择性使用辅助治疗。研究主要终点为pCR, EFS，次要终点为MPR，OS，死亡或远处转移时间，根据患者分期，PD-L1表达情况，性别进行分层统计分析。对比Impower010（辅助免疫治疗），研究排除了EGFR或ALK变异患者，并且不要求PD-L1表达阳性。最终，共358名患者入组研究，179人分配至Nivolumab+化疗组，179人分配至单纯化疗组，两组分别有176人成功接受治疗，两组患者基线平衡。 研究结果：

1.    手术相关结局 免疫+化疗组和单纯化疗组分别有83.2%和75.4%的患者进行了根治性手术，两组分别有15.6%和20.7%的患者取消手术，手术取消的原因主要为疾病进展（6.7% vs. 9.5%），不良反应（1.1% vs. 0.6%）和其他原因（7.8% vs. 10.6%，包括患者拒绝手术，疾病不可切除，肺功能差等）。两组的手术延迟比例相当（20.8% vs. 17.8%）。尽管统计学上并无显著差异，免疫+化疗组相较化疗组的手术时间更短（185 vs. 213.5min），微创手术比例更高（29.5% vs. 21.5%），全肺切除率更低（16.8% vs. 25.2%）。83.2% （vs. 77.8%）接受免疫+化疗的患者手术达到R0切除。新辅助免疫+化疗相比化疗为更多患者尤其IIIA期争取手术机会，且不会增加手术的难度和复杂性。

2.    主要研究终点—PCR 单纯化疗组pCR发生率仅有2.2%（95% CI，0.6-5.6），而在免疫+化疗组则有24%（95% CI，18.0-31.0）（OR，13.94；99% CI，3.49-55.76；P<0.001），pCR率提高10倍。此外，免疫+化疗组的MPR率同样高于单纯化疗组（36.9% vs. 8.9%; OR,5.70;95%CI,3.16-10.26）。

在亚组分析中，无论何种年龄，性别，人种，分期，组织类型，吸烟史，PD-L1表达情况，TMB，化疗方案等，免疫+化疗组的pCR和MPR率在各类患者中均高于化疗组。PD- L1≥ 1%的患者pCR的获益更为明显，两组不同肿瘤突变负荷（TMB）的pCR获益相对接近，这提示了PD-L1表达水平或是pCR获益更为有效的预测因素。进一步分析发现，pCR与预后相关，两组pCR患者的EFS均高于非pCR患者。。

3.    无事件生存获益

新辅助免疫+化疗相较单纯化疗能延长患者10.8个月EFS（31.6月 [95% CI，30.2-NR] vs. 20.8月[95% CI，14.0-26.7]），降低37%的疾病进展，复发或死亡风险（HR 0.63;97.38% CI，0.43-0.91；P=0.005）。更具体来看，随访2年，仍有63.8%接受免疫+化疗和45.3%接受单纯化疗的患者存活，且无疾病复发进展。

进一步看亚组分析，新辅助免疫+化疗在各亚组人群均有EFS获益趋势，这种获益主要体现在IIIA期患者（HR 0.54 vs. 0.87），PD- L1≥ 1%患者(HR 0.41 vs. 0.85)以及非鳞癌患者（HR 0.50 vs. 0.77）。这里一个比较有意思的现象是无论是high-TMB(TMB<12.3 mut/Mb)还是low-TMB(TMB≥ 12.3 mut/Mb), EFS的获益都是uncertain。

4.    总生存（OS）分析 目前总生存数据还未成熟，初步分析发现新辅助免疫+化疗能延缓患者的死亡或远处转移（HR 0.53，95% CI, 0.36-0.77）,且有OS获益趋势（HR 0.57，99.67%CI，0.30-1.07）。

5.    安全性分析免疫+化疗组和单纯化疗组的不良事件发生率相似。具体来看，总不良事件发生率为92.6% vs. 97.2%，其中3-4级不良事件为33.5% vs. 36.9%，最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞下降。手术相关不良事件为41.6% vs. 46.7%，手术相关3-4级不良反应为11.4% vs. 14.8%。这就意味着新辅助免疫+化疗带来pCR和EFS获益的同时不会增加不良事件发生风险。

思考与讨论

总的来看，Checkmate-816研究提示了以下三个信息：

·        新辅助免疫+化疗为更多患者的带来手术机会，且不会增加手术的复杂性。

·        新辅助免疫+化疗能显著提高患者的pCR率，pCR与临床预后相关。

·        新辅助免疫+化疗能显著降低患者进展，复发，死亡风险，有潜在的总生存获益，且不会增加不良事件发生风险。

这无疑是一项改变临床实践的研究，今年3月，美国FDA批准Nivolumab+化疗用于可手术NSCLC新辅助治疗。但仍然存在以下问题：

1.   pCR或EFS是否能成为OS的替代终点？在临床实践中可以发现，pCR与生存相关，但这个关系并未在前瞻性临床试验中证实，一方面在新辅助化疗时代pCR发生率非常低，无法进行统计学分析，另一方面，目前并没有普遍公认的方法进行病理评估，评估方法的异质性给不同研究的数据整合性分析带来误差。此前，CTONG1103研究中新辅助靶向治疗DFS获益未能转化为最终OS的提高，但对于免疫+化疗的情况如何？本研究证实了pCR与EFS相关，但目前OS数据尚未成熟，pCR,EFS与OS的关系仍需进一步数据验证。
2.  近期研究表明术后辅助靶向或免疫治疗能给患者带来DFS获益，816研究带来了另一个思考，新辅助免疫治疗患者在术后是否需要接受辅助治疗？这项研究中辅助治疗作为可选择治疗，其中有20%的患者最终接受了术后治疗，但是辅助治疗是否必要？如何选择术后治疗？仍需进一步研究回答。
3.  本研究排除了EGFR或ALK变异患者，对于驱动突变阳性的患者，新辅助治疗如何选择？
4.  随着液体活检快速发展，许多研究结合ctDNA探索肿瘤的生物学行为，判断预后以及指导治疗，通过检测血液中的ctDNA可以发现微小残留病灶。本研究收集了89例患者新辅助治疗前后血液进行了ctDNA的探索性分析，研究发现接受免疫+化疗的患者血液ctDNA的清除率较接受单纯化疗的患者高（56% vs. 35%），且进一步分析提示ctDNA与pCR相关，ctDNA清零的患者pCR率更高，且有EFS获益的趋势（HR 0.60；95%CI,0.20-1.82）。但是ctDNA在新辅助治疗中的预后价值，如何利用ctDNA指导新辅助治疗仍需进一步转化性研究探索。

参考文章：

1. FordePM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in esectable Lung Cancer [published online ahead of print, 2022 Apr 11]. N Engl J Med. 2022;10.1056/NEJMoa2202170. doi:10.1056/NEJMoa2202170

2. LovlyCM. Expanding Horizons for Treatment of Early-Stage Lung Cancer [publishedonline ahead of print, 2022 Apr 11]. N Engl J Med.2022;10.1056/NEJMe2203330. doi:10.1056/NEJMe220333