[Lancet-JCOG0802]——肺癌前沿解读

编译：广东省肺癌研究所 邱镇斌 钟文昭

由Asamura教授担任首席PI，日本JCOG系列研究最受关注的JCOG0802研究，于2022年4月22日在Lancet主刊正式发表，革新早期肺癌治疗格局。去年曾分析该研究于AATS会议上报道的主要结局(JCOG0802非劣研究)，存着众多争议问题，目前结合全文，对该研究进行漱新。

结论：

#：JCOG0802研究是一项艰难严谨、执行良好的外科领域随机对照临床研究；

#：首次证实肺段切除虽然局部复发率增高，但更多的肺实质保留提升了耐受疾病进展、第二原发癌等后续治疗的空间；

#：肺段切除在总生存显著优于肺叶切除（肺叶切除组死于其他疾病的人群更多）；

#：奠定了肺段切除在直径≤2 cm，CTR>0.5实性为主周围型肺癌标准术式的地位。

研究回顾：

研究入组条件为：CTR＞0.5（非惰性实性为主肺肿瘤），直径≤2cm的IA期（7^th TNM）NSCLC

注：由于研究期间修改过CTR入组条件，研究也入组了136例CTR≤0.5的病例。

基线特征：

文章披露了更详细的基线数据，一共1319位病人参与筛选入组，成功入组1106人。随机分为肺段组552人，肺叶组554人。全部1106人中，422例为70岁以上，968例为腺癌，923人为病理IA期，中位直径为1.6厘米，553人为全实性结节。病理特征方面：1038人淋巴结阴性，33人为pN1，32人为pN2。R0切除1099人，R1切除3人，R2切除2人。R2切除的病人最终被剔除出组而R1保留，理由是R2切除术后必然复发，而R1切除并不完全会出现复发。肺段组中，随机后有22人转为肺叶切除，其中16例是由于肺门或纵隔淋巴结阳性，4人是因为切缘uncertain，1人因为肺内转移，1人因技术问题，还有1人因为胸腔广泛粘连和肺纤维化仅接受大楔切。也就是说最终接受肺叶切除的患者有576人，而实际接受肺段切除术的患者为529人。此外，有3人接受了再次手术，其中1人是因为切缘阳性，2人因为切缘距离不足2厘米。术后肺叶组有67人接受辅助治疗，而肺段组则有44人。

生存分析：

1. 根据随机结果（ITT人群）：

根据随机分组进行生存分析结果如下，中位随访时间为7.3年，5-yOS，肺叶vs肺段为91.1% vs 94.3% (HR 0.663, CI95% 0.474-0.927, 非劣检验 p<0.0001, 优效检验 p=0.0082)。5-y RFS，肺叶 vs 肺段为87.9% vs 88.0% (HR 0.998, 95%CI0.474-0.927)。

2.根据研究方案（per-protocol）：

3.根据实际治疗模式(as-treat)：

无论是per-protocol或是as-treat，结果都与ITT人群相似。即肺段切除术组患者总生存优于肺叶切除术组；而两组无复发生存率无明显差异。

复发死亡模式：

术后复发方面，肺段切除组的局部复发率显著高于肺叶切除术的患者（10.5% vs 5.4%, p=0.0018）,而包括局部复发，远处复发或者远处和局部同时复发的总体复发模式，两组是相似的。

对患者死因进行分析，可以看到，肺叶切除组的患者死于其他疾病的人群更多，这个差异主要是源于其他癌症相关（包括第二原发肺癌）。但我们可以看到，两组患者出现二次癌症的比例是相似的（15.9% vs 15.2%）。其中第二原发肺癌发病人数分别为36人和43人，其他癌症分别为70人和69人。

后续治疗模式：

术后复发的患者中，肺叶切除术中有18/37例在经过5年的随访后仍存活，而肺段组中35/51例在相同时间点存活。肺叶切除的患者中，有80%（35/44）的病人接受了彻底的（文中用了intensive一词）治疗，而在肺段切除组中，这一比例为93%（62/67），包括13例再次手术，13例放疗，32例化疗以及4例放化疗。对于第二原发肺癌，肺段切除组中有89%（32/43）接受了手术切除，而肺叶切除组中这一比例仅为63%（19/30）。

术后肺功能：

在肺功能保护方面，尽管肺段切除组的FEV1确实下降更少（术后6个月：10.4% vs 13.1%, p<0.0001; 术后1年：8.5% vs 12.0%, p<0.0001），差值分别2.7%（术后半年）和3.5%（术后1年），但未达设定的术后1年具有临床意义的10%差值。

讨论：

1、为什么肺段局部复发率高，但生存期更长？

肺段切除组的局部复发率显著高于肺叶切除术组2倍，归因于肺段切除术组的切除范围较小。术后随访提示更多的肺段患者接受了额外强化治疗，包括切除复发病灶、放疗或第二原发癌。原因可能是保留更多的肺实质的肺段切除术不仅为治疗复发病灶和第二原发肺癌提供更大的空间，而且有助于其他癌症或者致命疾病的进一步治疗。

2、如何更好的选择肺段切除术或肺叶切除术？

JCOG0802研究基本确定了肺段切除术在早期肺癌手术治疗的标准地位。但在JCOG0802研究中，因为切缘阳性或者淋巴结转移，肺段切除组有22例最终转为肺叶切除术，尽管如此，肺段切除组后仍有11例出现切缘复发或支气管残端复发。此外，在第一次复发时，肺段切除术组内出现了更多的同侧或对侧纵隔淋巴结复发。胸外科医生如何规避这样的情况？术前和术中充分的评估是十分必要的。三维重建技术发展至今天已经是十分成熟，三维重建技术在切缘评估，结节精准定位有二维影像难以比拟的优势，因此熟练使用三维重建用于术前规划是胸肺外科医生的基本功。而随着对肺脏淋巴结引流规律的深入了解，如何搭配肺段切除术开展个体化淋巴结清扫策略则需要开展更多的研究。目前，充分的淋巴结评估应该是不可或缺的。