诱导化疗+食管切除术后再行辅助化疗无法改善生存-陆超敬个人学习网

前言

目前，局部晚期食管鳞癌(ESCC)的综合治疗策略包括术前化疗联合根治性手术(根据OE02试验、[MAGIC]试验的结果，欧洲和日本指南推荐)。和日本临床肿瘤组(JCOG 9204和9907)和术前化疗后手术。2009年OE02试验的更新数据表明，接受术前化疗的ESCC患者的生存率明显优于单纯手术的患者(5年OS，25.5% VS 17%)。2015年CROSS试验的更新数据表明，接受术前放化疗的患者的无进展生存期明显优于单独手术的患者(中位数74.7个月vs 11.6个月)。

关于术后或围手术期(术前和术后)化疗使用的可靠数据仍然有限。在日本的JCOG 9204试验中，术后辅助化疗组的5年无病生存(DFS)显著优于单纯手术组(55% vs 45%)，在英国的MAGIC试验和法国的FNCLCC-FFCD试验中，围手术期化疗组的5年OS明显优于单纯手术组(MAGIC试验，36% vs 23%;FNCLCC-FFCD试验，38% vs 24%)。

至于哪种联合策略(术前、术后或围手术期)最有效，唯一的前瞻性数据来自JCOG 9907，该数据发现术前化疗的5年OS明显优于术后化疗(55% vs 43%)。目前，尚无关于围手术期化疗与其他两种化疗方式比较的前瞻性数据。仅有的提供围手术期治疗数据的研究存在样本量小、回顾性设计和基于腺癌主要组织学类型的共同局限性;因此，不能从他们的结果中得出关于ESCC的明确结论。在本研究中，我们旨在回答上述问题，并告知ESCC患者的治疗。

摘要

目的

对于术前化疗联合根治性切除的食管鳞癌患者，术后化疗是否能提高生存率尚不清楚。

方法

我们回顾了2000年1月至2016年12月治疗的患者。符合条件的患者分为两组:围手术期化疗(术前、术后化疗)和单纯新辅助化疗。主要终点为无病生存期;次要终点是术后化疗的总生存率和毒性。为了尽量减少两组患者异质性的影响，我们使用倾向评分匹配。生存分析采用单变量分析和多变量Cox回归模型。

结果

该研究共纳入252例患者。其中男性居多(208例；82.5%);平均年龄为59岁。随访率为93.3%。年龄、行为状态、微创手术、Clavien-Dindo分级组间差异有统计学意义(P＜0.05)。倾向评分匹配后，每组59例者。新辅助化疗组和辅助化疗组的5年无病生存率(52.4% vs 43.6%，P=0.372])和总生存率(68.6% vs 62.4%， P=0.359])均无统计学差异。Cox回归分析表明，病理淋巴结分期和肿瘤分级是无病生存期和总生存期的独立预后因素(P＜0.05);辅助化疗不影响无病生存率(风险比1.049,95%可信区间，0.587-1.876,P=0.872])或总生存率(风险比1.297;95%置信区间，0.606-2.775,P=0.504]。辅助化疗组，8.5%的患者(5/59)有3级或更严重的毒性。

结论

局部晚期食管鳞癌患者经铂类新辅助化疗联合手术后不适合进行再进行辅助化疗。

讨论

在术前或术后，晚期ESCC的治疗通常包括手术联合化疗或放化疗，或两者兼有。在大多数以前的ESCC临床试验中，患者都是在术前给予化疗，而没有关注术后治疗。在我们中心，我们通常的做法是在手术前进行2个周期的化疗，术后再进行2个周期的化疗。然而，目前尚不清楚术后再次化疗是否能提高生存率。在我们的一系列倾向匹配的接受新辅助化疗的患者中，2组患者可能从术后化疗中受益:新辅助化疗后淋巴结持续阳性的患者，和对新辅助化疗有良好病理反应的患者。因此，我们对这2组进行了亚组分析。然而，术后化疗并不能改善新辅助治疗后持续淋巴结阳性或主要病理反应患者的生存。

目前，可切除食管癌的围手术期化疗与包括食管癌在内的大多数不可治愈实体瘤的姑息性化疗遵循相同的原则，一般为4-6个周期的化疗。在我们的研究中，患者接受了2个周期(NC)或4个周期(PC)的化疗。OE02和JCOG 9204试验的结果，以及我们之前的研究结果表明，2个周期的术前化疗比单独手术更有利于生存。之前仅有的同时提供术前和术后化疗的研究是MAGIC和FNCLCC/FFCD试验，它们给予术前3个周期化疗，术后3个周期化疗。目前尚无对比ESCC患者行术前化疗和术后化疗的前瞻性研究。

对于术前化疗或放化疗联合术后化疗的回顾性研究数量有限。Saeed等纳入了382例接受术前治疗的患者，其中46人接受了术后化疗。研究人员对患者进行了配对(46例接受术后化疗，92例不接受术后化疗)，发现2组间的中位生存期无统计学差异(2.7年vs 3.0年，P=0.924)。Sicic等比较了170例术前及术后化疗和129例术前仅行化疗患者的生存率，发现2组患者的5年OS无统计学差异(55.1% vs 56.5%，P=0.331)。Saunders等研究了333例术前接受3周期化疗的食管腺癌患者:144例仅接受术前化疗，189例同时接受术前和术后化疗。他们的结论是，只有对术前化疗有组织病理反应的患者才应该考虑术后化疗。Brescia等纳入了785名接受食管切除术的患者，其中101人在新辅助化疗和手术后仍有阳性淋巴结。这些患者进一步分为术后化疗组(n=45)和非术后治疗组(n=56)。术后化疗组5年OS为41%，非术后组5年OS为25% (P=0.033)，说明术后化疗可以改善术后新辅助化疗患者的预后。然而，这些研究存在一些局限性:纳入人群病理分期和分类不一致，化疗方案不统一，缺乏术后化疗患者的数据。需要更多的回顾性数据来指导可能的围手术期化疗随机对照试验的设计。

本研究的重点是ESCC患者的围手术期化疗。为了尽可能避免混杂因素，我们的研究人群局限于术前至少接受2个周期含铂方案化疗或术后至少接受2个周期含铂方案化疗，或两者同时接受，且术前或术后均未接受任何放疗的患者。我们对研究人群应用了严格的纳入标准(见患者和方法)，通过这样做，我们消除了几个可能影像术后化疗积极效果的负面因素。然而，结果显示术后化疗并无生存获益。因此，我们认为术前化疗后手术治疗的ESCC患者不适合术后化疗。

本研究的局限性如下。本研究采用回顾性设计，因此我们无法评估进行了何种程度的计划治疗。本研究纳入匹配前270例，匹配后118例，样本量小。虽然术后化疗有明确的指征，但选择偏倚是不可避免的。尽管样本是匹配的，但该研究仍不是随机对照试验。评估术后化疗的单纯肿瘤效应排除了安全性评估。最后，术后化疗的毒性发生率可能比现实世界中要低。

编者对于ESCC术后患者术后辅助化疗是否获益，我们需要的是多中心随机对照研究。