早期食管鳞癌非根治性胃镜切除后追加食管切除术的疗效——一项多中心回顾性研究

前言

食管癌(EC)是第七大癌症和第六大癌症相关死亡原因，其中食管鳞癌(ESCC)是最常见的组织学类型。随着胃镜技术的改进和筛查的推广，早期EC的检出率不断提高。食管切除术被认为是早期EC的主要治疗方法，尽管它有较高的并发症率和死亡率。目前，胃镜下粘膜切除术、胃镜下粘膜下剥离等微创胃镜切除(ER)可用于治疗淋巴结转移风险较小的早期EC。ER是一种保留器官、低并发症率的食管切除术替代方案，目前广泛应用于早期食管癌的治疗，也有助于对原发病变提供准确的病理诊断。

ER的主要局限性是它不能处理潜在的淋巴结转移和不完全切除的风险。一些患者最初接受ER治疗，但由于淋巴结转移或肿瘤复发的高风险，可能需要附加强化治疗。一般来说，是否继续进行进一步治疗取决于对ER标本的病理评估。根据该指南，病灶经过完全切除，经组织病理学证实局限于固有层或粘膜肌层，在无淋巴血管侵犯(LVI)和分化差的情况下，可仅应用ER治疗，从而定义为根治性切除。粘膜下浸润、LVI和组织分化不良是淋巴结转移风险增加的病理危险因素，为非根治性ER。另一个标准是组织学阳性病理切缘，这与肿瘤复发有关。

食管切除术是早期食管鳞癌行非根治性ER后的标准治疗方法。文献尚不清楚在无治疗潜力的ER后的附加治疗的价值。对于ER后具有T1b、LVI、分化差的肿瘤，通常建议行食管切除淋巴结清扫术;然而，目前还不清楚附加的手术中淋巴结转移清扫有多大作用。此外，对于非根治性ER后的肿瘤是否需要进行附加手术切除也存在争议，因为手术标本中可能无残留的肿瘤，这可能是由于燃烧效应或机械伪影。因此，附加食管切除术的适应症值得进一步研究。更好地理解这些非根治性ER的危险因素有助于临床医生确定附加的治疗方法，避免不必要的食管切除术，避免其潜在的并发症率和改变生活的功能结果。

本研究旨在明确ER术后早期食管鳞癌伴淋巴结转移及不完全切除的预后及适应征。我们回顾性研究了中国多中心的胃镜和手术切除标本的病理结果，并评估了肿瘤残留(淋巴结转移和原发肿瘤残留)的危险因素。

摘要

目的

对于早期食管鳞癌(ESCC)，当病理结果提示有淋巴结转移和不完全切除风险时，建议胃镜切除(ER)后进行追加食管切除术。我们的目的是分析在这种临床环境下手术治疗的结果，并评估ER术后肿瘤残留的危险因素。

方法

我们对cT1N0M0食管鳞癌患者进行了回顾性研究(2009 - 2019年，8个中心)。非治愈性ER的定义为切缘病理阳性、淋巴血管侵犯(LVI)、分化不良或粘膜下侵犯。分析ER联合食管切除术后的病理变化，以确定淋巴结转移和肿瘤残留的预测因素。

结果

这项研究纳入128名患者。原发残留肿瘤25例(19.5%)，淋巴结转移15例(11.7%)。多因素分析表明，淋巴结转移与粘膜下浸润独立相关[优势比(OR)，9.9;95% ci, 1.1-96.1]，LVI (OR,20.9;95% CI, 2.9-150.5)，肿瘤大小≥2cm (OR,8.1;95% CI, 1.4-48.2)(P<0.05)，但分化不良者无相关性(P=0.613)。对于原发肿瘤残留，只有垂直切缘阳性是显著影响因素(OR, 147;95% CI, 18 ->999;P<0.001)。

结论

非根治性性ER后追加的食管切除术可切除残留肿瘤和转移淋巴结，预后良好。对于单纯水平切缘阳性或单纯病理分化差的患者，密切随访可能是可行的，但对于粘膜下侵犯、LVI、垂直切缘阳性的患者，尤其当肿瘤大小≥2cm时，应考虑强化治疗。需要前瞻性研究来确定ER术后的最佳治疗方案

讨论

早期食管癌最有效的治疗方法是手术，包括食管切除术和淋巴结清扫术。然而，对于早期无淋巴结转移的食管鳞癌，手术创伤太大。对于估计有淋巴结转移风险的病例，ER是可行的，具有可接受的并发症率和良好的长期预后。目前，ER在早期ESCC中的应用越来越多，可能存在一些病理危险因素。尽管在存在非根治性ER术后进行附加的食管切除术是目前的标准治疗方法，但手术的结果和获益尚不清楚。这项回顾性研究涉及来自华东地区的多中心数据，调查早期ESCC追加手术后的结果。据我们所知，这是一项规模最大的综合报道非治愈因素ER后食管切除术结果的研究。

早期食管鳞癌是一种可治愈的疾病，但治疗不充分可能产生残留的转移淋巴结或残留肿瘤。ER术后根据标本中检测到的组织病理因素，建议进一步治疗。根据治疗指南，追加手术一般是根据肿瘤残留风险(由阳性切缘决定)和淋巴结隐匿转移风险(由粘膜下浸润、LVI和/或分化差表示)来决定的。

在本研究中，追加的食管切除术提供了良好的疾病控制，3年OS和DFS分别为98.0%和96.3%。在非根治性ER后追加食管切除术的安全性是可接受的，术后并发症率低。既往研究报道食管切除术前ER不增加手术难度及围手术期发病率。围手术期并发率和死亡率的报告结果各不相同，分别为16.7%-43%和0%-13%;OS和DFS较高，分别为92%-100%和88%-100%，与我们的研究结果相似。然而，以往的研究主要集中在食管切除术后的安全性和生存预后，或在样本量有限的情况下，一般只关注某一特定的危险因素(如T1b)。几乎没有研究综合评价所有这些非根治性作为ER术后追加治疗指标的价值。此外，一些没有淋巴结转移或残留肿瘤的患者可能会进行不必要的追加/挽救性食管切除术。在这种情况下，进一步详细的调查确定非根治性ER后残留肿瘤和淋巴结转移的危险因素将为治疗管理提供重要的信息。

在我们的研究中，淋巴结转移的风险和肿瘤切除不完全是额外手术的指征。值得注意的是，只有37例(28.9%)患者术后病理证实为残留癌或淋巴结转移。其中15例临床诊断为淋巴结阴性，证实有淋巴结转移，提示临床诊断对早期ESCC隐匿淋巴结转移的鉴别不够。根据我们的结果，在71.1%的手术切除无肿瘤的情况下，目前的非治疗因素(侵袭深度、LVI、分化差、阳性切缘)相对不足以推荐追加手术。因此，探讨无治疗潜力ER的最佳处理是很重要的，我们的研究基于手术病理金标准，通过比较非根治性ER因素，有助于解决这类临床问题。

本研究发现ER后非根治性肿瘤的淋巴结转移发生率为11.7%(15/128)。粘膜下浸润、LVI和较大肿瘤大小(≥2cm)与淋巴结转移显著相关，而分化差则与淋巴结转移无关。淋巴结转移的风险随着危险因素的增加而增加。尽管有报道称淋巴结转移除了侵犯深度和LVI外，还与分化差有关，这些差异是由标本和患者选择的差异引起的。既往关于淋巴结转移危险因素的研究多基于手术标本病理，不如ER标本评估精确，可能存在如下混淆偏倚。首先，手术标本和ER标本中SM1/SM2的病理定义不同，我们推测浸润深度为> 200lm的肿瘤在手术标本中可能包括SM1癌。第二，手术标本的切片宽度比ER标本;因此，食管切除术中有可能包括侵袭较深的肿瘤。第三，一些接受食管切除术的患者可能在术前被诊断为临床淋巴结阳性，因此这些患者经病理证实的淋巴结转移率较高。这些混淆性偏差可能会导致对低分化和淋巴结转移之间的联系的高估，这归因于深部肿瘤侵袭或临床淋巴结阳性。本研究仅纳入临床淋巴结阴性病例，非根治性切除的病理因素均基于ER标本。我们的资料表明，如果肿瘤具有一定的特征:肿瘤大小<2cm，无LVI，局限于粘膜，那么淋巴结转移的可能性极低。

ER标本边缘阳性通常被认为是需要额外治疗的指征，因为不完全切除后残留在边缘的少量肿瘤残余可能导致局部复发。我们的研究表明，ER术后垂直切缘阳性，而水平切缘阳性与肿瘤残留独立相关。这一结果证实，在决定ER后的进一步治疗时，应该更多地考虑到一个正的垂直边界。一般来说，垂直切缘阳性主要是肿瘤浸润较深的结果。在这种情况下，垂直切缘肿瘤残留(R1)实际上是肉眼(R2)切除。水平切缘阳性的原因比较复杂。电刀在水平边缘的机械或热损伤可能导致假阳性R1切除。偶尔，较大的肿瘤可在水平切缘行R1切除术;然而，这些微小的肿瘤细胞残留可能被手术伤口的炎症反应灭活或消除。然而，目前尚不清楚单纯水平切缘阳性患者是采用强化治疗(手术，放化疗(CRT))还是保守治疗(重复ER，密切随访)，因为相关高水平证据不足。

当ER为非根治性切除时，CRT有望成为早期ESCC除食管切除术外的另一种选择。JCOG9708结果表明，在I期ESCC中，确定的CRT治疗后预后与手术治疗相当。小规模的回顾性研究已经报道了ER后加CRT的疗效，其OS有可能与食管切除术相当。JCOG0508是第一个评估非治愈性CRT疗效的前瞻性试验。3年无进展生存期，预防性CRT为88%，明确CRT为73%。这些结果表明CRT是一种可接受的挽救性治疗方法。如果在未来的研究中选择更合适的患者，CRT可能获得与食管切除术类似的良好的长期结果。然而，目前还没有比较研究评价无治疗潜力的ER后的最佳治疗。综上所述，除肿瘤病理特点外，还应考虑患者的临床情况和意愿，决定ER术后的附加治疗。

在治疗早期ESCC时，尽量减少复发的机会是一个重要的考虑因素。因此，在早期ESCC治疗中，根据ER病理仔细考虑后续治疗是非常重要的。对于无法治愈的ER的最佳管理，额外治疗的风险和收益应该得到平衡。这项研究的优势在于，它是一个大型回顾性系列研究，有助于检查非根治性因素ER后追加食管切除术的适应症的价值。如上所述，ER后的粘膜下浸润、LVI和正垂直切缘，特别是当肿瘤大小≥2cm时，与残留疾病显著相关，与必要的额外治疗相关。对于单纯分化差的肿瘤，其对淋巴结转移的影响较小，积极监测可能是首选。主动监测或非手术治疗(如重复ER)对于水平切缘呈阳性的肿瘤可能是可行的，因为这些肿瘤残留疾病的风险非常低。这些发现应该在前瞻性研究中得到证实。然而，仅使用临床病理参数进行风险分层的预测可能有限;一个综合的预测工具基于临床病理和分子信息可能有助于更精确的管理在未来。新技术的进一步研究(例如，荧光图像引导的淋巴定位)也可能有助于研究早期EC淋巴结转移的模式，并使不必要的切除成为可能。

本研究有几个局限性。首先，由于研究采用回顾性设计，患者选择偏差是不可避免的。这个多中心研究的第二个限制是缺乏食道切除术的质量控制。第三，本研究仅包括ESCC患者;ESCC的结果可能不能直接推广到EAC，因为肿瘤背景的异质性，即使它们有一些相似的非治疗因素。另一个局限性是没有对非手术治疗的患者进行比较。我们不能确定哪种治疗方法对无疗效的急诊病人更好。然而，这项研究的目的不是告诉人们该做什么或制定这些指导方针，而是研究那些没有治愈性ER和额外食管切除术的患者;我们想强调的是，在这种临床环境下，ER术后哪些危险因素可以为额外治疗提供必要的信息。最后，由于本研究事件相对较少，存在过拟合风险，需要进一步大样本量的研究来验证和发展改进的预测模型。如果样本量较大，可能会发现其他影响因素。

编者 早期食管鳞癌可能伴有淋巴结转移，胃镜下切除并非万能，一旦为非根治性ER，需要积极性追加食管切除术，本研究证实术后预后良好。 CRT是一种选择，但是需要认真分析其应用的条件，一切决策都应以保证患者生存获益最大为前提，切忌因噎废食，过高渲染手术并发症的影响，仅仅为了所谓的“去手术化”，致使患者丧失根治的机会。

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