侵犯胸膜的NSCLC患者行术后辅助治疗的预后性PSM研究

前言

非小细胞肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。5年生存率因诊断阶段的不同而有很大差异，从局限期约60%到远处转移扩散的6%。早期非小细胞肺癌治疗的主要手段是手术治疗。尽管5年生存期的绝对改善仍然很糟(4%)，但在淋巴结转移N1/N2期(II期和III期)患者的术后辅助化疗被证明具有统计学意义。在较早分期，术后辅助化疗被证明是有害的(IA期)或生存获益很小(IB期)。间接比较显示与新辅助化疗类似的好处，这也可能导致疾病的降期。胸膜侵犯是与不良预后相关的一个的独立病理特征。事实上，具有胸膜侵犯的NSCLC具有更强的侵袭潜能，具有更高的胸膜腔播散和纵隔淋巴结转移扩散的风险。胸膜浸润分为以下亚组:无弹力层浸润时PL0;肿瘤侵犯弹力层为PL1;侵犯胸膜表面为PL2;肿瘤侵犯胸膜壁层为PL3。这种分类通过PL1或PL2状态来定义脏胸膜侵犯(VPI)。单独的胸膜转移或恶性胸腔积液为第8版TNM的M1a。值得注意的是IASLC认为胸膜侵犯程度决定了预后价值，而与肿瘤大小无关。即使一些回顾性研究提出了依赖于VPI的病理分级，但IASLC分期和预后因素委员会成员并未将VPI作为第8版TNM分期T参数修正因子。到目前为止，PL3的肿瘤被归为pT3，因为在肿瘤宏观侵犯胸壁方面没有发现预后差异。然而，这个话题仍然有争议，PL状态是否影响术后辅助治疗仍然是一个开放的问题。在本研究中，我们研究了公共监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库中胸膜侵犯的已切除NSCLC的预后意义，重点研究了术后系统治疗的决策算法。

摘要

目的

淋巴结转移非小细胞肺癌(NSCLC) (II-III期) 的术后辅助化疗可有明显的获益，而直径＞4cm (II期)的获益极小。胸膜侵犯(PL)，分为内脏胸膜侵犯(VPI，包括PL1和PL2，以及壁层胸膜侵犯(PL3)，是一个公认的不良预后因素。然而，胸膜侵犯是否会影响术后化疗疗效仍存在争议。

方法

对SEER数据库中2010-2015年接受根治性手术的NSCLC患者进行生存分析。提取肿瘤分期和大小、检查和阳性淋巴结数、组织学、PL和治疗资料。进行倾向评分匹配。在两个亚组中分析化疗的获益:标准护理(SOC)，包括阳性淋巴结或肿瘤直径≥4cm的患者;非SOC，肿瘤直径<4cm和淋巴结阴性的患者。

结果

提取30858例患者的资料。11708例患者被纳入倾向评分匹配分析。在SOC亚组的8089例患者，所有胸膜侵犯程度与进行性增加的死亡风险和更差的总生存期(OS)相关，为独立相关因素。然而，化疗显著改善了中位OS，而与PL程度无关。在非SOC亚组(3619例患者)中，只有PL3与死亡率增加相关。术后辅助化疗并没有改善生存结果。

结论

胸膜侵犯的SOC亚组患者，应强烈推荐化疗。在非SOC亚组中，VPI与预后不良无关。

讨论

这种倾向评分匹配分析指出，对于≥4cm或淋巴结转移的NSCLC患者，任何程度的胸膜侵犯都与较差的预后和一致的化疗获益相关(SOC亚组)。

胸膜侵犯的病理诊断表明该疾病的特点是具有更强的侵袭性生物学行为，预后较差。事实上，尽管许多研究评估了PL1和PL2合并VPI的存在，但也有一些研究区分了VPI的程度，并记录了与PL1相比，PL2的切除NSCLC患者的总生存期和无复发生存期明显更差。类似地，在我们的多变量模型中，在整个人群中，我们证实任何类型的胸膜侵犯都与较差的生存结果显著相关。尽管如此，在分析匹配队列内的侵袭程度后，我们排除了胸膜侵袭性NOS患者作为可能的混杂因素，强调了SOC亚组内侵袭程度的不同，死亡风险逐渐增加。相反，在非SOC亚组中，只有壁胸膜侵犯(PL3)增加了死亡率。最近一项对16项研究的荟萃分析表明，PL2患者的总生存期和5年生存率较PL1患者差，支持VPI的不同影响取决于其程度。这些研究也提示PL2可能是一个可靠的不良预后因素，支持术后行辅助化疗。值得注意的是，一项SEER登记分析表明，VPI仅在小淋巴结阴性肿瘤(<4cm, N0)中被证实具有不良的预后影响，而未对围手术期治疗指征进行调查。

相反，其他研究并未发现VPI状态(PL1 vs. PL2)存在差异。最近，Pathak等进行了一项回顾性分析，包括50814例完全切除的淋巴结阴性、IA-IIB期NSCLC初治患者。他们发现，对于具有高危临床病理特征的患者，包括VPI、淋巴血管侵犯和高组织学分级的患者，术后辅助化疗有显著的获益。值得注意的是，他们证明对于4-5cm的肿瘤，术后辅助化疗仅适用于另外一种伴随危险因素的情况。不同的是，我们的研究旨在评估任何级别的胸膜侵犯的预后作用，排除了VPI状态未知的患者，但包括倾向评分匹配分析中的淋巴结阳性患者。我们确实发现，只有在SOC亚组中，辅助化疗后获益具有统计学意义。考虑到胸膜的侵犯程度，我们发现m OS随着浸润程度的增加而逐渐减少。在此背景下，PL1、PL2和PL3，与辅助化疗相关的中位生存增加分别为23个月、17个月和24个月。具体来说，术后辅助化疗使得PL1和PL3的患者的5年生存率增加了3%，而PL-2的5年生存率增加了4%。然而，在SOC亚组中，化疗仅提高了3%的全球5年生存率，这是适度的，挑战了由于年龄、合并疾病、术后恢复不佳或恶化的状态而导致的虚弱患者化疗的风险收益比。如前所述，这些发现与其他关于含铂双药化疗疗效的前瞻性研究相似。

此外，我们评估了PORT对总生存期的影响，发现无论评估的多重变量如何，都有不利影响。有趣的是，PORT仅与N2期疾病的显著临床获益相关，而与有无胸膜侵犯无关。前瞻性肺ART试验最近显示，在N2-NSCLC中，PORT在3年无病生存方面具有非统计学意义，也有明显的心肺毒性

这一论点仍有争议，我们的分析表明，需要进一步的研究来评估PORT在我们尚未探讨的特定亚群中的决定性作用，如多站N2淋巴结转移、淋巴结结外侵犯或采样不足者。

最后，根治性手术如肺叶切除术或联合肺叶切除术，减少了所有检查队列中的死亡危险。值得注意的是，几十年来，肺叶切除术一直被认为是早期NSCLC的标准治疗方法，即使亚肺叶切除术可以安全地治疗小肿瘤（<2厘米）。有趣的是，对于鳞癌来说，肺叶切除术被证明优于楔形切除术和肺段切除术，但对于腺癌来说则不然。我们的调查证明鳞癌的预后最差，正如以前的报道，需要进行更彻底的手术。

我们的研究有几个局限性。首先，SEER计划没有提供关于合并症、围手术期临床条件、生物分子特性和无病生存的关键信息。此外，我们还没有关于化疗方案实施的时间和类型的详细信息，以及肿瘤复发时进一步的局部和全身治疗。最后，由于SEER数据库中数据的异质性，我们在分析中没有包括其他相关的病理信息，如肿瘤分级或淋巴血管浸润。

然而，考虑到在临床实践中遇到的患者的整个谱系，以及标准围手术期治疗的不同类型，构成了我们研究的重点。据我们所知，这是最大的倾向评分匹配分析，包括切除的早期(IA-IIIB) NSCLC患者，无论淋巴结状态如何，并调查了与辅助治疗相关的胸膜侵犯的预后意义。

编者

胸膜侵犯的NSCLC，SOC的亚组患者应强烈推荐化疗。在非SOC亚组中，VPI与预后不良无关，辅助化疗是否获益仍存争议。

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