肿瘤引流淋巴结（TDLN）更重要，而非肿瘤微环境（TME）

2020年10月1日，Cancer Cell期刊和Science Translational Medicine期刊都发表了PD-1抗体作用机制与肿瘤引流淋巴结（Tumor-draining lymph nodes，TDLN）关系的研究论文。

Cancer Cell文章的研究人员来自荷兰Erasmus医学研究中心和Leiden大学医学研究中心，该团队对于肿瘤引流淋巴结有长期研究历史。2018年该团队即在JCI期刊上发文，论证了TDLN对于PD-1抗体治疗的关键作用。

2018年JCI的文章中，该团队发现摘除TDLN后PD-1抗体或PD-L1抗体的疗效几乎完全丧失。

此次Cancer Cell文章，该团队系统论证了PD-1抗体抗肿瘤效应依赖于TDLN的具体机制。TDLN中富含大量PD-1阳性的肿瘤抗原特异性T细胞，以及PD-L1阳性的树突细胞（cDC）。

肿瘤引流淋巴结（TDLN）中富含大量PD-1阳性的肿瘤抗原特异性T细胞，非肿瘤引流淋巴结中则很少。

重要的是，TDLN中T细胞在迁移到肿瘤组织之前已经被活化。

TDLN中粒细胞显著高表达PD-L1。

系统给药PD-L1抗体，会结合到TDLN中的粒细胞。

胸膜腔给药PD-L1抗体（TDLN局部低剂量2.5ug或系统高剂量200ug）可以显著增强免疫响应。

TDLN中PD-1与PD-L1的相互作用与黑色素瘤预后直接相关，而TME中则不然。

综上，该研究论证了TDLN中cDC递呈肿瘤抗原，T细胞被激活，而cDC高表达PD-L1，T细胞高表达PD-1，两者的相互作用导致了肿瘤免疫的发生。PD-1抗体或PD-L1抗体主要作用在TDLN，使得T细胞被特异性激活，进而转移进入肿瘤组织杀伤肿瘤细胞。 Science Translational Medicine期刊文章来自Georgia Institute of Technology，该团队发现淋巴结内免疫检验点阻断是提升PD-1抗体疗效的关键。 下图为腹膜腔给药（i.p.）或瘤内给药（i.t.）150ug PD-1抗体和150ug CTLA-4抗体，瘤内给药作用更显著。

瘤内给药免疫检验点抗体，TME和TDLN的T细胞响应发生完全不同的改变。

不同给药途径情况下，瘤内给药显著提高TDLN中免疫检验点抗体的药物浓度。

TDLN给药显著增强免疫检验点抗体对小鼠黑色素瘤模型的抗肿瘤活性。

TDLN给药显著增强免疫检验点抗体对小鼠乳腺癌模型的抗肿瘤活性。

总结

近年来多个研究提示了TDLN对于免疫检验点抗体作用机制的关键作用，其中荷兰科学家的研究尤为重要。后PD-1时代，肿瘤免疫领域很多努力都致力于增强肿瘤微环境的免疫响应，开发联合疗法等。如果按照TDLN理论，有些联合疗法可能是无效的，因为PD-1与PD-L1的相互作用主要发生在TDLN中的cDC细胞与T细胞，PD-1抗体或PD-L1抗体的作用也主要发挥在TDLN中。

总之，该理论提示局部给药可以提高PD-1/PD-L1抗体的疗效与安全性，同时对开发联合疗法等也将指示新的方向。