背景 放射侵袭性非小细胞肺癌，定义为实变大小与最大肿瘤直径之比超过 0.5，与病理侵袭性和较差的预后相关。然而，没有关于考虑放射侵袭性的有限切除的真实世界、全国性数据库研究。本研究旨在探讨有限切除术（如肺段切除术和楔形切除术）在 cStage IA（TNM 第 8 版）放射浸润性肺癌中的预后有效性。
方法 我们根据日本肺癌登记联合委员会数据库对接受完全切除的患者进行了回顾性分析。使用 cT 因子和放射学侵袭性分层检查外科手术与预后之间的关系。
结果 在入组的 5,692 名患者中，分别有 4,323 名（80.0%）、657 名（11.5%）和 712 名（12.5%）患者进行了肺叶切除术、肺段切除术和楔形切除术。有或没有倾向评分匹配的多变量分析表明，年龄较大、体能状态差和楔形切除与较差的预后显着相关，并且接受肺段切除术的患者与接受肺叶切除术的患者预后相同。子集分析显示，对于 cT1b 或更少的患者，肺段切除术的预后与肺叶切除术相当，但在 cT1c 患者中则不然，尤其是对于非纯放射学侵入性 cT1c；cT1b 非纯放射侵袭性的 5 年总生存率分别为 91.4% 和 90.4%，cT1b 纯放射侵袭性的 5 年总生存率分别为 80.0% 和 83.8%。
结论 对于 cT1b 或更少的放射浸润性肺癌患者，肺段切除术可以替代肺叶切除术，但对于 cT1c 患者则不行。
引言
肺癌是全球癌症死亡的主要原因，并且患者数量正在增加[ 1 ]。在早期肺癌中，治疗标准是根治性肺叶切除术，定义为切除出现癌症的肺叶，包括区域肺门和纵隔淋巴结 [ 2 ]。为了保留肺实质，已经开发了针对小尺寸肺癌的有限切除术，例如肺段切除术或楔形切除术。然而，一项比较有限切除和肺叶切除治疗≤2 cm 的 I 期肺癌患者的随机对照试验未能证明有限切除的非劣效性，因为其生存期较短且局部复发风险增加 [ 3]。在这次试验之后，有限切除被认为基本上是一种“妥协”的手术。然而，已经进行了许多尝试以将有限切除作为肺癌的标准外科手术。
使用薄层计算机断层扫描图像，通过结合实变大小、最大肿瘤直径 (MTD) 和实变大小与 MTD (CTR) 的比率来评估非小细胞肺癌 (NSCLC) 的放射侵袭性. 放射学侵袭性非小细胞肺癌被定义为 CTR > 0.5 的肿瘤，这与病理侵袭性 [ 4 ] 和更差的预后 [ 5 ] 相关。此外，CTR 值为 1 的纯实体瘤的预后明显低于 CTR 值 <1 的部分实体瘤 [ 6 , 7]，表明 CTR 值为 1 的肿瘤与 CTR 值 <1 的肿瘤具有不同的临床意义。2017 年，第 8 版 TNM 分类开始将合并大小作为 cT 因子的决定因素，而不是第 7 版中的 MTD [ 8 ]。然而，根据第 8 版 TNM 分类考虑放射学侵袭性对 IA 期 NSCLC 患者进行有限切除的大规模全国性数据库研究尚无。
日本第 7 届肺癌登记联合委员会 (JJCLCR) 是全国范围最广泛的数据库之一，收集了 2010 年来自 297 家医院接受肺癌肺切除术的 18 973 名患者的信息，包括合并大小、MTD 和 CTR并根据第 7 版和第 8 版的 TNM 分类重新评估分期 [ 9 ]。使用第 7 个 JJCLCR 数据库，我们进行了一项回顾性分析，以研究有限切除对具有放射学侵袭性（CTR > 0.5）的 cStage IA NSCLC 患者的预后有效性。
患者和方法
道德声明
该研究已获得大阪大学医院审查委员会（批准号 15321）的批准，遵循流行病学研究的伦理准则，并且无需获得患者的书面知情同意。
患者
在第 7 次 JJCLCR 数据库研究 [ 9 ] 的 18 973 名患者中，我们根据以下标准纳入患者：（i）临床分期 IA（TNM 第 8 版）；(ii) NSCLC 组织学；(iii) 点击率 >0.5；(iv) 没有事先治疗；(v) 肺叶切除术、肺段切除术或楔形切除术，无需任何额外手术；(vi) 完全切除 (补充材料，图 S1）。
结局
根据该机构的医师诊断记录术后复发 [ 9 ]。总生存期（OS）定义为从手术日期到任何原因死亡日期的时间。无病生存期（DFS）定义为从手术日期到局部或远处复发或死亡日期的时间。
统计分析
描述性统计包括连续变量的中位数和四分位数范围以及分类变量的百分比。连续变量被认为是分类变量，并根据中位数或标准值分为两组。使用Fisher精确检验比较分类变量。根据Kaplan-Meier方法绘制OS和DFS曲线，并使用log-rank方法测试差异。使用 Cox 比例风险回归模型与术前因素和手术程序对生存率进行多变量分析，以估计风险比和 95% 置信区间。我们还进行了倾向得分匹配 (PSM) 分析，以尽量减少数据的潜在偏差 [ 10 , 11 ] (补充材料，方法）。基本上，具有未报告数据的变量的患者由于缺失值而被排除在分析之外。统计学意义<0.05。
结果
患者特征及 cT、最大肿瘤直径和实变大小与最大肿瘤直径之比之间的相互关系
入组 5692 名患者的患者特征见补充材料，表 S1。术后中位随访时间为 66.5 个月（第 25-75 个百分位数 60.5-72.5 个月）[ 9 ]，本研究的受试者从中选择。在本研究中，随访指数的平均值和标准差（定义为截至研究结束日期 [ 12 ]（2015 年 12 月 31 日）的实际随访时间相对于潜在随访时间）为 0.91 ± 0.21。3924 名患者（68.9%）的 CTR 值等于 1。1768 名患者（31.1%）的 CTR 值大于 0.5 且 <1（CTR 为 0.5-1）。大约一半的患者（n = 2892，50.8%）有 cT1b，2124 名患者有 cT1c（37.3%），676 名患者有 cT1mi 和 T1a（cT1mi&T1a，11.9%）。分别有 4323 例（76.0%）、657 例（11.5%）和 712 例（12.5%）患者进行了肺叶切除术、肺段切除术或楔形切除术。cT、MTD和CTR之间的相互关系如图 1所示。CTR为1的肿瘤发生率随着cT因子的增加而增加，但随着MTD的增加略有下降。补充材料，图 S2）。
外科手术和放射学检查结果——cT、最大肿瘤直径和实变大小与最大肿瘤直径的比值
实际的手术程序是根据医生的判断，考虑到肿瘤和患者的状况而确定的。在老年患者（≥70 岁）、男性、吸烟者、PS 差的患者（≥1）、FEV1% 低的患者（<70）、有 CVD 病史的患者、非腺癌患者中，有限切除的频率明显高于肺叶切除术组织学检查、未进行淋巴结清扫的患者、未进行病理性淋巴结转移的患者、未接受辅助化疗的患者以及登记在 16 名或更少患者的机构中的患者（表 1）。
疾病复发和预后
一万名患者（18.4%）出现疾病复发。1050 例疾病复发患者中有 589 例发现局部复发。接受楔形切除术（ n = 161）（71.4%）或肺段切除术（ n = 96）（64.6%）的患者局部复发率显着高于接受肺叶切除术（ n = 793）（52.0%）的患者（分别为P < 0.001 和P = 0.023）。仅包括术前临床病理因素和手术类型的多变量分析显示，老年患者、男性、吸烟者、PS ≥ 1 的患者、CTR 为 1 的患者、cT 较高的患者、非腺癌组织学患者和接受楔形手术的患者切除显示 OS 和 DFS 明显更差（表 2）。接受肺段切除术和肺叶切除术的患者的 DFS 和 OS 没有显着差异。
考虑 cT 和 CTR 的肺段切除术对预后的影响
我们使用 cT 和 CTR 分层评估了肺段切除术的预后影响。对于 cT1mi&T1a 和 cT1b 患者，无论 CTR 值如何，肺段切除术的 OS 和 DFS 与肺叶切除术相当（图 2a - d 和3a -d）。然而，在 cT1c 患者中，肺段切除术的 OS 和 DFS 比肺叶切除术更差（图 2 e 和 f 以及3 e 和 f），尤其是 CTR 为 0.5-1 的患者。对于 CTR 为 0.5-1 的 cT1c 患者，肺叶切除术与肺段切除术的 5 年 OS 和 DFS 率分别为 83.5% 和 59.0%（P = 0.001）和 72.2% 和 51.4%（P = 0.024）。
考虑 cT 和实变大小与最大肿瘤直径之比的楔形切除术对预后的影响
对于 cT1b 和 cT1c 患者，无论 CTR 值如何，楔形切除术的 OS 或 DFS 都比肺叶切除术差。对于 CTR 为 0.5-1 的 cT1mi&T1a 患者，楔形切除术的 OS 和 DFS 与肺叶切除术相当（图 2a 和3a ）。对于 CTR 为 1 的 cT1mi&T1a 患者，楔形切除术的 OS 或 DFS 略低于肺叶切除术，而 OS 或 DFS 与肺段切除术相当（图 2b和3b）。我们还在按 cT 和 CTR 分层的多变量分析中证实了这些发现，以研究肺段切除术或楔形切除术对 OS 和 DFS 的影响。补充材料，表 S5-S10），结果总结在补充材料，表 S11。
根据最大肿瘤直径进行有限切除的预后影响（TNM 第 7 版）
在 3040 名 MTD ≤ 2 cm 的患者中，无论 CTR 值如何，肺段切除术的 OS 或 DFS 与肺叶切除术相当，但楔形切除术的 OS 或 DFS 明显低于肺叶切除术（图 4 a-f）。在 2354 名 MTD 为 2-3 cm 的患者中，有限切除，尤其是楔形切除，显示出比肺叶切除更差的 OS 或 DFS（图 2 f 和3 f，CTR 为 1，n = 1,670）（补充材料，图 S4a和 b，CTR 为 0.5-1， n = 684）。在 684 名 MTD 为 2-3 cm 且 CTR 为 0.5-1 的患者中，肺段切除术显示 cT1c NSCLC 的肺叶切除术的 OS 或 DFS 显着更差（ n = 208）（补充材料，图 S4e 和 f），但不适用于 cT1b NSCLC（ n = 476）（补充材料，图 S4c 和 d）。
讨论
我们的研究表明对于 cT1b 或更少的患者，肺段切除术的预后与肺叶切除术相同，但对于 cT1c 的患者则不然；除 cT1mi 和 T1a 的 CTR 为 0.5-1 外，楔形切除术在所有 cT 因子中均显示比肺叶切除术更差的预后；对于 MTD ≤ 2 cm 的患者，肺段切除术的预后与肺叶切除术相同。在我们的研究中，手术程序是根据每位医生的判断，考虑到患者的临床背景而确定的。2010 年，有限切除是作为一种有意或有缺陷的外科手术进行的。因此，对于不适合肺叶切除术的患者，有限切除术可能是一种妥协的技术。切除受损的患者预后可能较差，但我们的研究表明，cT1b 或更低的 NSCLC 患者预后与肺叶切除术相当。
先前的荟萃分析表明，对于实体显性 (CTR > 0.5) IA 期 NSCLC [ 13 , 14 ] 和 MTD <2 cm [ 15 ] 的 IA 期非小细胞肺癌，肺段切除术的预后与肺叶切除术相当。JCOG0802/WJOG4607L [ 16 ] 和 CALGB/Alliance140503 [ 17] 研究是多机构前瞻性随机试验，纳入 MTD ≤ 2 cm 的外周放射学浸润性非小细胞肺癌患者，以比较肺段切除术 (JCOG0802/WJOG4607L) 或肺段切除术和楔形切除术 (CALGB/Alliance140503) 与肺叶切除术的预后。JCOG0802/WJOG4607L 研究的最终结果最近报告显示，与肺叶切除术相比，肺段切除术在 OS 中具有显着的非劣效性和优越性，而两者的无复发生存期相当 [ 18]。肺段切除术生存优势的生物学和临床原因，如肿瘤根治性和残余肺实质的作用，尚待阐明。由于 JCOG0802/WJOG4607L 和 CALGB/Alliance140503 研究均使用第 7 版的 TNM 分类进行，因此这两项研究的结果需要转化为第 8 版的 TNM 分类才能用于临床实践，其中 TNM 分类为第 8 版已经推出。从这个角度来看，我们的研究同时使用了第7版和第8版，我们的研究结果更有可能直接用于临床实践或实施新的临床试验。监测、流行病学和最终结果 (SEER) 数据库包含美国 18 个地区的癌症发生率数据，包括肺癌 [ 19 ]。几项 SEER 数据库研究报告了早期肺癌有限切除的临床影响 [ 20-25 ]。与我们的研究结果相似，2 项使用 PSM 分析的 SEER 数据库研究表明，对于 MTD ≤2cm 的 NSCLC IA 期 [ 24 ] 和MTD ≤1cm 的 NSCLC IA 期 [ 25 ]，肺段切除术与肺叶切除术相当]。相比之下，其他 2 项 SEER 研究表明，对于 IA 期 NSCLC 且 MTD ≤ 2 cm [ 21 ] 和 IA 期 NSCLC 且 MTD ≤ 2 cm [ ] 的老年患者，肺段切除术优于肺叶切除术 [23 ]。尽管 SEER 研究由于缺乏信息而没有考虑放射学侵袭性，但我们的研究通过多变量分析揭示了高 CTR（CTR 为 1）与 NSCLC 不良预后之间的显着关系。
我们的研究表明，对于 cT1c 患者，肺段切除术的 OS 和 DFS 比肺叶切除术更差，尤其是 CTR 为 0.5-1 的患者。可以考虑以下原因：（i）与 cTmi&T1a 和 cT1b NSCLC 相比，在 cT1c NSCLC 中进行节段切除的频率较低（补充材料，图 S2a），提示 PS 较差或肺叶切除危险因素的患者更有可能选择肺段切除术，并且（ii）在 CTR 为 0.5-1 的 cT1c 肿瘤中 MTD 范围为 3 至 6 cm（图 1），导致手术切缘不足和早期疾病复发。
SEER 研究表明，在 MTD ≤1 cm 的 NSCLC 中进行 PSM 分析后，楔形切除术的 OS 与肺叶切除术相当 [ 25 ]。此外，一项荟萃分析 [ 26 ] 表明，对于 MTD ≤1 cm 的 IA 期非小细胞肺癌，肺段切除术和楔形切除术之间的 OS 没有显着差异。在我们的研究中，楔形切除术在 cT1mi&T1a NSCLC 中显示出与肺段切除术或肺叶切除术相同的预后，尤其是对于 CTR 为 0.5-1 的患者。这些研究结果表明，楔形切除可用于实变大小≤1 cm 的 NSCLC，尤其是 CTR 为 0.5-1 的 NSCLC。由于 CALGB/Alliance140503 试验招募了 MTD <2 cm 的 NSCLC 患者进行楔形切除术 [ 17 ]，因此必须仔细遵循最终结果。
限制
在解释结果时，必须考虑一些偏差和限制。微创手术方法可能会影响临床结果；但是，我们的数据库中没有关于微创手术的信息。由于自 2010 年以来各种因素发生了变化，当本研究中的所有患者都接受了手术时，在解释本研究结果时可能需要仔细注意。无法研究淋巴结切除术的预后影响，因为淋巴结切除术的发生率在手术过程中差异很大。未检测到的混杂因素可能会使我们的多变量分析结果产生偏差。最显着的偏倚必须是选择外科手术的各种原因和条件，以及登记队列中相当多的受感染病例。 [ 18 ] 是一致的。我们的研究证明了 cStage IA NSCLC 有限切除的真实世界结果，并且本研究中提出的 MTD ≤2 cm 的肺段切除术和肺叶切除术的等效存活率可能意味着在实践中充分选择了外科手术。此外，我们的研究证明了在未纳入 JCOG0802/WJOG4607L 试验的 mTD 为 2-3 cm 的 cT1b 患者中进行肺段切除术的潜在适应症；然而，需要进一步的临床试验来证实这一发现。
结论
总之，肺段切除术可以作为肺叶切除术的替代手术方法应用于放射学侵袭性 cT1b 或更少的 NSCLC，但不能用于 cT1c。
（李佳威、朱康浩）
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原文链接：http://www.xxwk.net/archives/3472
