1. 新辅助治疗研究进展
新辅助治疗目前是局部晚期ESCC患者的标准治疗策略，但新辅助化疗、新辅助放化疗、新辅助免疫联合治疗策略谁更胜一筹，各自的优势人群都有哪些，仍值得探索，为此国内外各大中心积极展开相应研究。
与此同时，靶向联合化疗方案也在今年的食管癌领域取得新突破。新药方面，CD40 激动剂Sotigalimab引来了众人瞩目。
1.1 化疗、放化疗
JCOG1109 NExT 研究[4]，公布于2022年ASCO GI大会。这是一项比较化疗双联疗法、化疗三联疗法以及放化疗作为局部晚期食管癌新辅助治疗的III期、随机临床试验。结果显示，研究纳入的601名IB、II、III（不包括T4）期ESCC患者，随机接受新辅助CF（第1天顺铂 + 第1-5天5-FU），DCF（第1天多西他赛、顺铂 + 第1-5天5-FU）或CF-RT（第1天顺铂 + 第1-4天5-FU，放疗)。CF、DCF和CF-RT组的中位OS分别为4.6年、未达到(NR)和6.0年，3年OS率分别为62.6%、72.1%和68.3%（分层时序检验：CF与DCF的p=0.006，CF与CF-RT的p=0.12）。CF、DCF和CF-RT组的中位PFS分别为2.7年、NR和5.3年，3年PFS率分别为47.7%、61.8%和58.5%。R0切除在168(84.4%)、173(85.6%)和175(87.5%)中实现，pCR分别为4(2.1%)、40(19.8%)和77(38.5%)。研究提示，DCF作为局部晚期ESCC的新辅助治疗，与CF相比显著改善了OS，且毒性可控。DCF代表了ESCC的一种新标准新辅助治疗。
术前放疗联合卡铂/紫杉醇对比联合5-氟尿嘧啶/奥沙利铂治疗食管癌或食管胃结合部癌的II期临床研究[5]，发布于今年ASCO大会。结果提示，放疗+卡铂/紫杉醇（CP）组R0切除率92.0%（46/50）；放疗+5-Fu/奥沙利铂（Fx）组R0切除率87.5%(42/48)，有 2 名患者无法评估疗效。91名手术患者中有34名患者发生严重的术后不良事件：CP组43.8% (21/48)，Fx组30.2% (13/43)。严重不良事件包括呼吸系统疾病（CP 26%；Fx 26%）、食管瘘（CP 18%；Fx 6%）、感染（CP 5%；Fx 3%）、出血（CP 5%；Fx 0%）和胃管坏死 (CP 6%; Fx 3%)。5 名患者死于严重不良事件（CP组 3 名，Fx组2 名 ）。
1.2 靶向联合化疗
一项安罗替尼联合白蛋白结合型紫杉醇和顺铂作为食管鳞状细胞癌（ESCC）新辅助治疗的单臂、开放标签的Ⅱ期临床试验[6]更新结果，公布于2022年ESMO大会。研究结果提示，ORR 为 86.4% （ 95%CI：65.1 ∼ 98.5% ） ，DCR 为 100.0% （ 95%CI：84.6 ∼ 100.0% ）。22 名患者 (100.0%) 接受了R0 切除术。其中4例（18.2%）为pCR。初步结果表明，安罗替尼联合白蛋白结合型紫杉醇和顺铂在 ESCC 的新辅助治疗中表现出令人鼓舞的疗效和可控的不良事件。
1.3 免疫联合化疗
帕博利珠单抗联合多西他赛+顺铂或卡铂新辅助治疗可切除的局部晚期食管鳞状细胞癌 (ESCC)研究[7]的中期结果，公布于今年ASCO大会。24 例患者完成了 4 个周期的新辅助治疗，其中 22 例患者在新辅助治疗后可进行放射学评估。客观缓解率（ORR）为68.2%，疾病控制率为100%。在 22 名可切除肿瘤患者中，14 名患者接受了 McKeown MIE，5 名患者仍在等待手术。另外3名获得部分缓解 (PR) 的患者由于担心并发症而拒绝手术。14 例在新辅助治疗后 29-74 天（中位数为 44 天）内接受食管切除术的患者均实现了根治性切除。在 4 名患者 (4/14, 28.6%) 中观察到 pCR (ypT0N0)。3名患者 (3/14,21.4%) 的美国病理学家协会 (CAP) 评分为 1，1名 (1/14, 7.1%) 患者的 CAP 为 2，6 名 (6/14, 7.1%) 42.9%) 的 CAP 为 3。
新型PD-L1抑制剂Socazolimab + 化疗（TP方案：白蛋白结合型紫杉醇/顺铂）新辅助治疗局部晚期食管鳞癌（ESCC）的疗效和安全性研究[8]，发表于2022年ESMO大会。结果显示，两组各有29例（90.6%）患者接受了手术，Socazolimab + TP方案组（S组）和安慰剂 + TP方案组 （P组）的R0切除率分别为100%和98.6%。S组和P组的MPR率分别为68.97%和62.07%（p=0.509），pCR率分别为41.4%和27.6%（p=0.311），S组的ypT0率显著高于P组（37.93% vs 3.45%，P=0.001）。尽管差异并无统计学意义，但新辅助Socazolimab联合化疗在局部晚期ESCC患者中表现出具有数值优势的MPR和pCR率，且并未增加患者围手术期并发症的发病率。该策略应在III期试验中进行进一步的评估。
卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+奈达铂新辅助治疗研究[9]对于可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）患者术前阶段探索性临床试验的初步结果，发布于2022年ESMO大会。研究对于可切除ESCC患者（cT1b-cT2N+ or cT3-cT4aNany）采用卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+奈达铂治疗2周期（21天/周期）。新辅助治疗后4-6周进行手术。研究结果显示，在26例可评估患者中，6例完全缓解(CR)、14例部分缓解(PR)，7例疾病稳定(SD)，总体客观缓解率(ORR)为74.1%。在入组的28例患者中有24例(85.7%)接受了预定手术，4例拒绝手术。在24例接受根治性手术的患者中，pCR和MPR率分别为33.3%和66.7%，根据肿瘤退缩分级（TRG）评估，TRG0患者为8例(33.3%), TRG1患者为8例(33.3%), TRG2患者为5例(20.9%), TRG3为3例 (12.5%)。总之，卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗方案对ESCC患者具有良好的疗效和安全性。
卡瑞利珠单抗+多西紫杉醇+卡铂新辅助治疗局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）的前瞻性研究[10]，同样公布于2022年ESMO大会。研究入组T2-4aN0M0、T1-4aN+M0期食管鳞癌患者，采用卡瑞利珠单抗联合多西他赛和卡铂治疗2周期后，4~8周内进行手术。研究结果提示，其中5例CR，9例PR，16例SD，ORR为46.7%。根据术后病理分期，16例患者为SD，10例患者发生肿瘤降期（T，N，T和N降期分别为3，2，5），1人未进行手术。手术患者共计25例，微创食管切除术20例。pCR率为20%，R0切除率为100%；TRG分级结果显示：5例患者TRG 0（20%）、4例TRG1（16%）、6例TRG2（24%）和10例TRG3（40%）。30例入组患者均无进展，DFS尚未实现。卡瑞利珠单抗联合多西他赛和卡铂新辅助治疗局部晚期ESCC可产生令人欣慰的结果和良好的耐受性，仍有待进一步的研究。
三个疗程的卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡培他滨新辅助治疗ESCC：前瞻性II期临床试验[11]。本研究计划入组47例局部晚期ESCC患者(临床分期为T2-3, N0-3)，采取3周期的卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇 + 卡培他滨化疗的新辅助治疗方案。末次给药后4-6周行手术治疗。在2022年ESMO大会上公布的结果显示，总体ORR率为83.0%，pCR率为33.3%，患者获益显著；并且1年OS率和DFS率分别为97.3%和92.1%。总之，3周期的卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡培他滨化疗的新辅助治疗对局部晚期食管癌患者具有良好的疗效、可行性以及耐受性，值得进一步深入探索。
1.4 免疫联合放化疗
今年ASCO年会报道的SCALE-1研究[12]是一项单中心，单臂探索性Ib期研究，旨在评估短期新辅助放化疗+特瑞普利单抗治疗局部可切除的晚期食管鳞癌患者的安全性和有效性。研究共纳入23例经组织病理学证实的且可手术切除的胸段食管鳞癌的患者，新辅助治疗采用同期放化疗联合免疫治疗，放疗为总剂量30Gy，共12次，单次剂量2.5Gy的短程放疗，同期给予2周期紫杉醇联合卡铂化疗及特瑞普利单抗240mg免疫用药，在新辅助治疗结束4-6周予手术治疗并定期随访。最终共筛选入组了23例患者，其中20例患者在新辅助治疗后顺利接受手术治疗，11例(55.0%)在原发病灶和淋巴结均获得完全病理缓解（pCR）。16例(80.0%)患者观察到主要缓解。目前正在进行一项扩大样本量的 II 期试验，以进一步确认疗效。
1.5 激动剂抗体联合放化疗
靶向免疫共刺激受体的激动剂抗体已经在临床上进行了超过10年的测试，然而迄今为止尚未有药物得到批准上市，也没有任何开始的III期随机试验，说明了激动剂抗体设计和开发的复杂性。[13]
今年的ESMO大会上，Sotigalimab（CD40 激动剂）联合新辅助放化疗治疗可切除食管癌和胃食管交界处 (GEJ) 癌的多中心 II 期研究[14]，展现了良好疗效和安全性。结果提示，。病理pCR率为36%，pPR为57%，主要病理缓解率（残余肿瘤<10%）为64%。2例PD（7%），ORR为93%。组织学pCR：7/23 腺癌（30%），3/5 鳞癌（60%）。该研究结果为激动剂抗体联合新辅助放化疗治疗食管癌燃起了一线希望。
2. 辅助治疗研究进展
辅助治疗领域，最值得一提的当属CheckMate-577研究。基于该研究，今年纳武利尤单抗在我国获批用于经新辅助同步放化疗（nCRT）及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌或胃食管连接部癌患者的辅助治疗适应症，开辟了食管癌免疫辅助治疗新道路。
CheckMate-577是一项III期、随机、多中心、双盲临床研究[15]，旨在评估纳武利尤单抗在经过nCRT及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌或胃食管连接部癌的患者的疗效与安全性。CheckMate-577的首轮研究结果在《新英格兰医学杂志》刊登。后续至少随访14个月的更新数据与首轮研究结果一致：主要终点方面，中位无病生存期（mDFS）达到了22.4个月，较安慰剂组（10.4个月）翻倍（HR 0.67）；探索性终点方面，中位无远处转移生存期（mDMFS）达到了近30个月（29.4个月，安慰剂组16.6个月）。
3. 围手术期研究进展
食管癌的围手术期治疗中，化疗以及免疫联合治疗方案再次绽放异彩。日本的PIECE研究，以及雷莫芦单抗联合化疗、Avelumab联合放疗的相关研究都取得了进一步进展，让我们一睹风采。
3.1 化疗
PIECE研究[16]是一项食管癌围手术期化疗的II期临床研究，新辅助化疗后手术是日本局部晚期食管鳞癌的标准疗法。这项 II 期试验的目的是评估新辅助化疗后R0切除术后辅助 S-1 治疗的有效性和安全性。2016 年 1 月至 2019 年 1 月，38 名临床分期 IB-III（不包括T4 ）的食管鳞癌患者，术前5-Fu+ 顺铂化疗，术后接受 4 个周期的 S-1 辅助治疗。接受 S-1 辅助治疗意向治疗人群的 3 年无复发生存率为 72.3%（90% CI 59.9-81.5），达到主要终点，3 年总生存率为 85.0%（90% CI 73.9- 91.6)。
3.2 免疫联合化疗
雷莫芦单抗联合 FLOT治疗可切除的食管胃腺癌（印戒细胞成分高）的多中心、随机 II/III 期试验[17]结果发布于今年ASCO大会。本次摘要公布的是II期研究的结果。意向治疗人群中 152 名患者进行了分析。两组的基线特征相似。45%的肿瘤具有印戒细胞癌成分。围手术期 FLOT 基础上加用雷莫芦单抗提高了 R0 切除率，FLOT 组R0切除率为82% ，FLOT+雷莫如单抗（FLOT-RAM）为96% （p = 0.0093）。两组主要病理缓解率相似，FLOT组为 29%，FLOT-RAM组为 26%。FLOT-RAM 的中位DFS 略有改善（32 个月 vs 21 个月），两组的中位 OS 相似（FLOT 45个月，FLOT-RAM 46个月）。
3.3 免疫联合放化疗
今年ASCO发布的一项临床试验旨在评估Avelumab联合放化疗治疗lI/IIl期可切除食管癌和食管胃结合部癌（GEJ）的疗效。[18] 研究纳入食管鳞癌、腺癌或大细胞未分化癌或GEJ癌患者，给予新辅助放化疗（放疗+卡铂，紫杉醇）联合Avelumab，并在术后给予Avelumab维持治疗6周期。最终结果显示术前同步放化疗联合Avelumab的pCR率为26%，12个月无进展生存（DFS）和总生存（OS）率与既往报道相似，且无非预期手术并发症发生及≥3级免疫相关不良事件。但由于随访时间短和研究规模小，仍需要进一步探索。
4. 小结与展望
基于以上研究进展，在今年的《2022 CSCO食管癌诊疗指南》[19]中，食管癌新辅助治疗展现了颠覆性进展：
- 对于局部晚期食管癌的新辅助治疗，I级推荐化疗和放化疗，并且基于JCOG1109 NExT研究的结果，在“可切除食管癌的治疗"中“cT1b-cT2N+ or cT3-cT4a anyN（胸段食管癌）”的I级推荐增加新辅助化疗。
- 将新辅助化疗联合免疫治疗列为局部进展期食管癌治疗原则中的III级推荐，并优先推荐参加各类临床研究。
由此可见，目前食管癌新辅助化疗和新辅助放化疗方案再次得到肯定，新辅助免疫联合化疗方案也取得突飞猛进的进步，而远期临床结果仍待进一步研究。
在辅助治疗方面，CheckMate-577研究的出现填补了食管癌辅助治疗策略的空白，并且有望成为改写临床诊疗指南的一项重磅研究，对中国以食管鳞癌为主的疾病诊疗现状具有重要参考价值。
参考文献
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原文链接：http://www.xxwk.net/archives/3530
