2022年度食管癌研究进展盘点

2022年食管癌研究进展盘点

王昱骄，焦曦，鲁智豪

2022年食管癌研究领域依旧蓬勃发展，免疫治疗已经成为食管癌药物治疗的基石，正在改写局部晚期和晚期食管癌的治疗实践。在这一年里，关于食管癌联合免疫治疗、精准免疫治疗和新的免疫治疗策略等均显示出较好的前景。本文将相关重要研究做一概览，希望为食管癌的治疗带来更多启示。

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食管癌围手术期治疗进展

基于CROSS研究^[1]和NEOCRTEC5010研究^[2]，NCCN指南和CSCO推荐局部晚期可切除食管癌的新辅助治疗方式为新辅助放化疗。但是我国真实世界中，术前新辅助化疗的应用相对更为广泛，其主要依据为JCOG9907研究^[3]。该研究发现相对于食管癌术后辅助化疗，新辅助化疗的患者有显著的生存获益。食管癌术前新辅助同步放化疗和新辅助化疗孰优孰劣，今年报道的CMISG1701研究和JCOG1109研究给我们提供了相关的证据。

1.1  CMISG1701研究

2022年Ann Oncol杂志提前在线发表了CMISG1701研究，旨在评估局部晚期食管鳞癌（ESCC）患者行新辅助放化疗（nCRT）和新辅助化疗（nCT）的安全性和有效性^[4]。将患者随机分配到新辅助放化疗组（紫杉醇联合顺铂，放疗总剂量：40Gy）或化疗组（紫杉醇联合顺铂）。主要终点是3年总生存率（OS）。研究共纳入264名患者，尽管nCRT组的病理完全缓解（pCR）（27.7%，31/112）高于nCT组（2.9%，3/104）（P＜0.001），但两组的OS（HR=0.82；95%CI：0.58～1.18；P=0.28）没有差异。同样，无进展生存期（PFS）（HR=0.83；95%CI：0.59～1.16；P=0.27）和无复发生存期（RFS）（HR=1.07；95%CI：0.71～1.60；P=0.75）也无显著差异。该研究表明，尽管新辅助放化疗有助于提高pCR率，但是与新辅助化疗相比，总生存获益相当。

1.2  JCOG1109 NExT研究

2022年ESMO大会公布了日本学者发起的JCOG1109研究，入组人群分别接受新辅助治疗顺铂联合5-氟尿嘧啶（CF），多西紫杉醇、顺铂和5-氟尿嘧啶（DCF），或新辅助放化疗（CF-RT），旨在探究不同新辅助治疗模式的治疗效果^[5]。研究入组601名患者，CF、DCF和CF-RT组3年OS率分别是62.6%、72.1%和68.3%（CF与DCF，P=0.006，CF与CF-RT，P=0.12），3年PFS率分别是47.7%、61.8%和58.5%；达到R0切除的人数分别为168（84.4%）、173（85.6%）和175（87.5%），达到pCR的人数分别为4（2.1%）、40（19.8%）和77（38.5%）。新辅助治疗期间，CF、DCF和CF-RT组的发热性中性粒细胞减少症分别为1.0%、16.3%和4.7%，食管炎（>3级）分别为1.0%、1.0%和8.9%。该研究提示新辅助DCF化疗组不论在OS还是PFS方面都优于CF两药组。然而，相比于新辅助CF化疗组，新辅助CF化疗+放疗组的OS和PFS均无明显改善，且新辅助放化疗组的食管炎发生率和其他疾病相关死亡率显著增加。

上述两项研究均发现，局部晚期食管癌患者，新辅助化疗的中位生存时间和新辅助放化疗相当。在临床工作中，我们需要考虑：①新辅助化疗方案的选择：CMISG1701研究选用TP方案，不良反应整体较轻，3～4级不良反应率为15.3%，JCOG1109研究选用CF方案，3～4级中性粒细胞缺乏达23.4%，三药方案的不良反应率更高。另外，不同国家和地区对化疗的耐受性可能存在差异，我国人群能否耐受CF方案的化疗、甚至三药方案还需要进一步探索；②放疗的照射剂量和靶区的划定。不同国家、不同医院对于靶区的划定及放疗计划的制定存在差异，可能会影响新辅助放化疗的疗效，同时新型放疗技术的使用能否减轻不良反应、提高疗效，有待进一步探索；③人群的选择。JCOG1109研究的亚组分析中可以发现，肿瘤负荷较重（T3期）和上段食管癌患者对新辅助放化疗有更好的获益，因此在选择新辅助治疗方案时，需要综合患者肿瘤分期、肿瘤位置、基础身体状况等因素，进行多学科讨论，制定最佳的新辅助治疗策略。

1.3  新辅助联合免疫治疗

近年来，随着多个免疫检查点抑制剂在晚期食管癌临床试验中取得成功，免疫治疗逐渐在向前线推进。目前，新辅助联合免疫治疗已经成为局部晚期食管癌研究的热点。

NICE研究旨在评估卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗（白蛋白紫杉醇+卡铂）的安全性和有效性^[6]，以病理完全缓解（pCR）为主要终点。入选的患者为局部晚期但可切除的胸段ESCC（分期T1b-4a期，N2-3期，M0或M1淋巴结转移）。研究共入组60名患者，55名（91.7%）完成新辅助治疗，51名接受手术治疗，R0切除达50例（98.0%），达到pCR的患者20例（39.2%），另有5例（9.8%）患者的原发肿瘤灶达到完全缓解，仅在淋巴结有残留病变。58例（96.7%）发生治疗相关不良反应（TRAEs），最常见的是白细胞减少（86.7%）。3级不良反应为34例（56.7%），5级不良反应1例（1.7%）。NICE研究已经全文发表在JITC杂志，其纳入的人群为多站淋巴结转移的局部晚期食管癌患者，并且表现出较好的疗效，为多站淋巴结转移的局部晚期食管癌患者提供了新的选择。

空军军医大学唐都医院胸外科团队领衔的TD-NICE研究也发表在International Journal of Surgery杂志^[7]，旨在评估替雷利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇+卡铂）作为可切除ESCC患者新辅助治疗的有效性和安全性。主要终点是患者的主要病理反应（MPR）。共纳入45名患者，其中36名（80.0%）接受手术，29名（80.5%）成功进行R0切除。手术患者MPR率和pCR率分别为72.0%和50.0%，27（75%）例实现了肿瘤降级。

广州医科大学附属第一医院胸外科/食管外科牵头了一项NIC-ESCC2019研究^[8]，已发表在Int J Cancer杂志上，旨在评估该人群新辅助治疗卡瑞利珠单抗联合化疗的疗效。患者（临床分期为II-IVA）接受2周期的新辅助化疗免疫治疗（NIC）。主要终点是原发肿瘤的完全病理反应（pCR）率。纳入56名患者，51名接受手术。pCR率为35.3%（95%CI：21.7%～48.9%）。1～2级治疗相关不良反应（TRAEs）为75.0%，3级不良反应为10.7%，无4～5级不良反应。该研究的随访正在进行，期待长期随访结果。

中山大学附属第一医院程超教授团队开展了GASTO 1056研究，相关结果发表在JITC杂志^[9]。此研究筛选未经治疗、可切除的（II或III期）ESCC患者。患者接受卡瑞利珠单抗、白蛋白紫杉醇和卡铂新辅助治疗。研究中共23人符合入组条件，客观反应和疾病控制率分别为90.5%和100%。20例接受了手术，均实现R0切除。5例（25%）达到pCR，10例（50%）达到主要病理缓解（MPR）。该研究还进行了标志物的探索，发现原发肿瘤中PD-L1表达与pCR无关。通过免疫荧光染色，发现non-pCR患者具有更高的PD-L1+CD163+细胞浸润。

2022年ESMO报道了一项PD-L1抑制剂（Socazolimab）联合化疗（白蛋白紫杉醇+顺铂）对比单独化疗作为局晚期ESCC患者新辅助治疗的II期随机对照研究^[10]。主要研究终点是主要病理缓解（MPR）。两队列各有32人，其中各组29例患者接受手术切除。PD-L1抑制剂联合化疗组和单独化疗组的MPR率分别为68.97%和62.07%（P=0.509），pCR率分别为41.4%和27.6%（P=0.311）。尽管两组结果无统计学差异，但新辅助Socazolimab联合化疗相较于化疗组在局晚期ESCC中表现出较高的MPR和pCR率，且未增加围手术期并发症。目前EFS和OS数据尚需要进一步随访，同时需要在III期临床研究中进一步验证。

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了SCALE-1研究^[11]，此研究是一项I期试验，旨在探究局部晚期可切除ESCC患者接受短程新辅助放化疗（放疗总剂量：30Gy）联合特瑞普利单抗的安全性和有效性。主要终点是安全性。共入组26名患者，23名符合标准。≥3级不良反应（AE）包括白细胞和中性粒细胞减少（n=21）、厌食（n=19）和恶心（n=18）。20名患者接受手术，达到pCR患者11例（55%），达到MPR患者16例（80%）。该研究表明，局部晚期ESCC患者中，短程nCRT联合特瑞普利单抗具有较好的应用前景，值得进一步探索。

以上结果显示了新辅联合免疫治疗在局部进展期食管癌的初步疗效和安全性，pCR率可达25%～55%，显示了较好的临床应用前景。未来我们还需关注以下几个方面：①免疫治疗联合化疗的方案选择。食管癌常用的化疗方案有紫杉醇联合铂类药物和铂类药物联合氟尿嘧啶类药物。有研究表明，免疫联合TP方案优于联合CF方案^[12]，这可能与药物引起肿瘤细胞的免疫原性死亡有关，提示TP方案可能是食管癌联合免疫治疗最佳的配伍方案。②免疫和化疗药物的顺序。有研究报道，化疗序贯免疫治疗能够取得更高的pCR率^[13]，其机制可能在于化疗药物在抗PD-1单抗用药前通过代谢排出体外，减少了化疗药物对T细胞的杀伤作用。但相关发现需要多中心、前瞻性临床研究进一步验证。③新辅助治疗的周期数。在非小细胞肺癌中，3周期的新辅助化疗MPR率高于2周期^[14]。在食管癌中研究中，TD-NICE方案实行3周期新辅助免疫治疗模式pCR率也达到了50%，但目前尚无证据显示3周期新辅助治疗优于2周期治疗，仍有待进一步研究食管癌新辅助免疫治疗最佳周期数。④新辅助同步放化疗联合免疫治疗。目前结果显示同步放疗联合免疫治疗有更高的pCR率，但这些研究大多为I-II期，且样本量较少，未来需要设计大规模、III期临床试验，对其安全性和疗效进一步验证。

2022年新辅助治疗研究百花齐放，已经成为食管癌研究最活跃的领域，然而在新辅助治疗策略下仍有40%～60%患者会在术后复发^{[4, 5, 15]}。因此，我们在探索新辅助治疗策略的同时，也应该关注不同治疗模式获益人群的筛选。

1.4  食管癌新辅助治疗的人群筛选

目前，多项研究进行了食管癌新辅助治疗的标志物探索。有研究发现肿瘤的中性粒细胞和新辅助化疗疗效呈负相关^[16]，而新辅助化疗应答人群中，染色体9p和12q的拷贝数更高，基于转录组、基因组和临床特征的机器学习模型能够更好地预测新辅助化疗的疗效^[17]。赫捷院士团队对新辅助放化疗队列的治疗前标本进行转录组学测序，通过对比pCR人群和non-pCR人群的差异基因^[18]，建立了基于3个基因（SERPINE1、LINC00592和PRKAG2-AS1）的预测模型。该模型在多个新辅助放化疗队列中可以预测pCR和预后，预测评分较高的患者有较低PD-L1和IDO1水平，且CD8+T细胞浸润增多。在新辅助联合免疫治疗标志物方面，有研究发现，TMB和PD-L1表达与pCR呈现较弱的相关性^{[6, 7]}，通过免疫微环境表达谱分析，pCR人群中CXCL10、CXCL11、OAS2表达水平较高，CD209和KLRB1表达水平较低^[11]，提示免疫炎性浸润与新辅助联合免疫治疗相关。

未来针对新辅助治疗的人群筛选，我们认为：①应该基于患者生存数据：当前新辅助治疗标志物研究主要基于pCR这一终点指标，然而pCR率的提高并不能完全等同于生存获益，未来我们应该立足于生存数据探索新辅助治疗的标志物；②需要探索各个新辅助治疗模式下的标志物，明确不同治疗策略的优势人群；③关注non-pCR患者的肿瘤微环境特征，探索新的联合治疗策略。有研究发现新辅助放化疗后氧化磷酸化水平升高^[19]，同时联合氧化磷酸化抑制剂有助于进一步抑制肿瘤生长。结果提示联合靶向药物可以进一步扩大pCR人群，改善食管癌患者的生存。

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局部晚期不能手术食管癌的治疗进展

根治性同期放化疗是局部晚期不能手术食管癌患者的标准治疗，但是患者肿瘤复发率高，长期生存比例较低。2022年多项研究针对根治性放化疗方案进行优化，如放疗剂量、靶向治疗和免疫治疗等。

2.1  放疗剂量的探索

食管癌根治性放射治疗的剂量一直存在争议。2021年荷兰的一项ARTDECO研究^[20]发现高剂量放疗并不能提高患者局部无进展生存期，因此推荐低剂量放疗。中国科学院大学附属肿瘤医院陈明教授团队针对中国人群的最佳放疗剂量进行探索，牵头了一项多中心的III期临床研究，对比高剂量（60 Cy）和低剂量(50Gy）放疗联合多西他赛和顺铂治疗不可切除的局部晚期食管癌^[21]。研究共纳入319名患者，60 Gy组和50Gy组的3年OS率分别为53.1%、52.7%，3年PFS率分别为46.4%和46.1%。不良反应方面，60 Gy组的3级以上放疗性肺炎发生率高于50Gy组（P=0.03）。研究推荐50Gy作为我国局部晚期不可切除食管癌同步放化疗的治疗剂量。

2.2  NXCEL1311研究

尼妥珠单抗是我国首个治疗肿瘤的人源化单克隆抗体，对EGFR过表达的肿瘤具有抗细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化和促进肿瘤细胞的凋亡作用。2022年ASCO报道了NXCEL1311研究的中期结果^[22]，该研究是一项前瞻性、随机对照、双盲、多中心、III期临床试验，旨在评估尼妥珠单抗联合同步放化疗对比单纯同步放化疗，在不可切除局部晚期ESCC的疗效及安全性。研究共纳入200名患者，其中尼妥珠单抗组ORR（75/80，93.8%）高于安慰剂组（59/82，72.0%；P<0.001）。尼妥珠单抗组临床完全缓解（cCR）率高于安慰剂组（32.5% vs 12.2%，P=0.002）。尼妥珠单抗组和安慰剂组DCR分别为98.8%（79/80）和91.5%（75/82）（P=0.064）。两组间3～5级药物相关不良反应发生率无明显差异。该研究发现尼妥珠单抗联合放化疗安全性好，可提高治疗患者的CRR和ORR。OS结果需要进一步随诊并最终进行分析。

2.3  根治性放化疗联合免疫治疗

2022年ESMO大会报道了一项探索不可切除的局部晚期ESCC患者同步放化疗后续贯阿替利珠单抗治疗的多中心、II期研究^[23]，结果显示根治性放化疗序贯阿替利珠单抗的cCR率可达42.1%，中位PFS和OS时间分别为3.2个月和31.0个月，整体安全性可控，原发队列中3～5级肺炎发生率为5%。另一项研究也探索了同期化放疗后续贯卡瑞利珠单抗的疗效和安全性^[24]，研究主要入组II-IVa期（T1bN+M0，T2-4N0-2M0）患者。主要终点是PFS，次要终点是OS和安全性。中期分析12名患者，11例疾病稳定，1例病情进展。中位数PFS和OS没有达到，无3或4级不良事件。上述研究均提示，免疫联合根治性放化疗安全可控，具有良好的应用前景。同时，SKYSCRAPER 07研究^[25]正在评估不可切除局部晚期食管鳞癌患者同步放化疗后序贯阿替利珠单抗±TIGIT的疗效和安全性，有望为食管癌根治性放化疗的续贯治疗带来新的证据。

此外，还有多项免疫治疗联合同步放化疗的III期、随机对照临床研究，包括KEYNOTE-975、RATIONALE 311、ESCORT-CRT、KUNLUN等正在进行中，期待这些研究结果能够改变局部晚期不可手术食管癌的临床治疗实践。

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晚期食管癌药物治疗进展

2022年晚期食管癌的药物治疗也有较大进展，多项一线、二线治疗研究的报道进一步夯实了免疫治疗的作用和地位。另外也有很多研究关注新的联合治疗方案和免疫耐药后的治疗策略，前景非常令人期待。

3.1  晚期食管癌的一线治疗

KEYNOTE-590研究

Keynote-590研究在今年ASCO-GI会议更新了经过12个月随访的疗效、安全性和生活质量（HRQoL）数据^[26]。研究发现，帕博利珠单抗联合化疗组对比化疗组，能够显著改善食管癌患者的生存。两组之间的安全性相当，免疫联合化疗组3级以上不良反应发生率为71.9%，化疗组为67.6%，免疫相关不良反应和输液相关不良反应联合组为26.8%，化疗组为13.8%，同时联合组对比单独化疗组的生活质量相似。这些数据继续支持帕博利珠单抗联合化疗作为晚期食管癌和食管胃结合部癌患者的一线治疗方案。

CheckMate 648研究

2022 ASCO大会更新了CheckMate 648研究的长期随访结果^[27]，所有随机接受NIVO+化疗（n = 321）、NIVO+IPI（n = 325）或化疗（n = 324）的患者中，NIVO+IPI和NIVO+chemo组的PFS2（从随机到研究进展后换用其他系统治疗再耐药的时间）都显著优于单独化疗（NIVO+化疗对比化疗：HR=0.64，95%CI：0.54～0.77；NIVO+IPI对比化疗：HR=0.74，95%CI：0.62～0.88）。NIVO+化疗、NIVO+IPI或化疗的ORR分别为47%、28%和27%；≥12个月的DOR分别为39%、48%和23%。NIVO+化疗和NIVO + IPI的3～4级治疗相关不良事件发生率≤ 6%。表明纳武利尤单抗联合化疗组、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗组较单纯化疗都取得了更长的PFS2和DOR，进一步支持了化疗联合免疫治疗作为食管癌一线标准治疗的方案。另外，研究中双免治疗的阳性结果也提示部分特定食管癌患者有望接受“去化疗”治疗。

ORIENT-15研究

北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头开展的ORIENT-15研究在British Medical Journal上发表^[28]。这是一项国际多中心、随机、双盲、III期试验，评价信迪利单抗与安慰剂联合化疗作为不可切除的局部晚期、复发性或转移性食管鳞癌的一线治疗。受试者分别给予信迪利单抗或安慰剂联合化疗（化疗方案由研究者在TP和CF之间选择）。入组659名患者，研究显示信迪利单抗联合化疗显示出更好的OS（中位数16.7个月vs12.5个月；HR=0.63；95%CI：0.51～0.78；P<0.001）和PFS（7.2个月vs5.7个月；HR=0.56；95%CI：0.46～0.68；P<0.001）。同时无论PD-L1表达如何，患者均能从联合免疫治疗中获益。两组间不良反应率相当，两组≥3级不良事件发生率分别为60%和55%。ORIENT-15研究是首个由中国专家引领的免疫联合化疗一线治疗食管鳞癌的国际多中心临床研究，研究者可根据临床实践自主选择化疗方案。同时，患者生存获益不受PD-L1表达水平的影响。该研究进一步支持化疗联合免疫治疗用于晚期食管鳞癌的一线标准治疗方案。

JUPITER-06研究

此研究是一项国内多中心的随机对照研究，旨在比较特瑞普利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗用于一线治疗晚期食管鳞癌的疗效^[29]，共纳入514例患者。中期分析中，特瑞普利单抗联合化疗人群的OS和PFS均显著优于化疗（OS时间为17个月vs11个月，HR=0.58，95%CI：0.43～0.78，P=0.0004；PFS时间为5.7个月vs5.5个月，HR=0.58，95%CI：0.46～0.74，P<0.00001）。JUPITER-06研究聚焦于我国人群，化疗方案和ESCORT1st研究相同，选择和免疫协同效应更强的紫杉醇联合顺铂方案，显示出较好的OS和PFS，进一步支持了化疗联合免疫治疗在晚期食管癌一线治疗的作用。

ASTRUM-007研究

今年ESMO会议报道的ASTRUM-007研究，是一项比较斯鲁利单抗或安慰剂联合化疗（顺铂+5-氟尿嘧啶）一线治疗局部晚期/转移性、PD-L1阳性（CPS≥1）食管鳞癌（ESCC）患者的随机、双盲、多中心、III期临床研究^[30]。主要终点为PFS和OS。结果显示，相较于化疗组，斯鲁利单抗联合化疗组的总人群中位PFS时间为5.8个月vs5.3个月（HR=0.60，P<0.0001），中位OS为15.3个月vs11.8个月（HR=0.68，P=0.0020），ORR为57.6% vs 42.1%（P=0.0007）。同时斯鲁利单抗联合化疗显示出良好的安全性。该研究针对CPS≥1的人群，提示斯鲁利单抗联合化疗有望为PD-L1阳性晚期ESCC患者提供新的治疗选择。

RATIONALE 306研究

今年ESMO会议报道的RATIONALE306研究是一项国际多中心、随机、双盲的III期临床试验，旨在探索替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期或转移性食管鳞癌的疗效^[31]。结果显示，替雷利珠单抗联合化疗组相比于化疗组可显著延长患者的OS（中位OS时间为17.3个月vs10.6个月；HR=0.66；95%CI：0.54～0.80；P<0.0001），并且无论PD-L1表达状态如何，患者都能从雷利珠单抗联合化疗中获益。该研究也进一步证实了化疗联合免疫治疗在晚期食管癌一线治疗中的作用。

上述研究结果的更新和公布都支持了化疗联合免疫治疗在晚期食管癌一线治疗中的作用和地位。目前正在进行的其他一线治疗研究包括：TIGIT单抗+阿替利珠单抗+化疗（SKYSCRAPER-08研究）、仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗（LEAP-014研究）等，期待这些新的联合模式能够改变临床实践，让更多的患者获益。

3.2  晚期食管癌的二线治疗

2022年有多项二线治疗的临床研究结果陆续公布，为晚期食管癌患者的治疗提供新的选择。

RATIONALE 302研究

RATIONALE 302研究是由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的国际多中心、III期、随机对照临床试验^[32]，旨在评估晚期或转移性ESCC患者中，二线使用PD-1抑制剂替雷利珠单抗对比化疗的疗效和安全性。主要终点是OS，次要终点是肿瘤区域PD-L1阳性（CPS）评分≥10%患者的OS。研究共入组512名患者，与化疗组比，替雷利珠单抗组的OS显著改善（中位8.6个月vs6.3个月；HR=0.70；95%CI：0.57～0.85，P=0.0001）。与化疗相比，免疫治疗组出现治疗相关AEs较少，≥3级TRAE更少（18.8% vs 55.8%）。本研究纳入的人群比较符合全球食管鳞癌的流行病学特征和当地的治疗实践，为全球食管鳞癌二线治疗提供新的循证医学证据。

CAP02研究

CAP02研究旨在评估在化疗后进展或不耐受晚期食管鳞癌患者中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗的疗效^[33]。主要终点是ORR。该研究共入组52名患者，18名（34.6%，95%CI：22.0～49.1）获得客观缓解，DCR为78.8%。PFS为6.8个月（95%CI：3.8～10.4），6个月PFS率为55.3%（39.0～68.8），OS为15.8个月（95%CI：8.4～16.2），12个月OS率为56.3%（39.5～70.1）。CAP02研究首次在晚期食管癌二线治疗中探索免疫联合抗血管生成药物的疗效，提示两药联合具有较好的协同效应。

在免疫治疗已经成为晚期食管癌一线标准治疗的前提下，食管癌的二线治疗需要面对免疫治疗耐药的患者，未来我们关注的重点是，如何精准评估耐药微环境和逆转免疫治疗耐药。

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晚期食管癌免疫治疗存在的问题和发展方向

虽然免疫治疗已经成为晚期食管癌的标准一线和二线治疗，但临床实践中仍有很多问题尚未解决，值得进一步探索。

4.1  一线免疫联合化疗方案的选择

对于晚期食管癌，一线免疫联合化疗的方案包括紫杉醇联合顺铂（TP）和5-氟尿嘧啶联合顺铂（CF），前者是我国常用的治疗方案，后者是西方国家和日本常用的治疗方案^[34]。尽管两种化疗方案联合PD-1单抗都可以取得生存获益，但是两种治疗方案的免疫原性杀伤作用不同，治疗效果存在明显差异。相比于氟尿嘧啶类药物，紫衫类药物能够更好地诱导肿瘤细胞免疫原性死亡^[35]，进而激活免疫系统，同时经过TP方案治疗后CD8+PD1+T细胞比例升高、巨噬细胞呈现干扰素-γ和干扰素-α相关通路富集^[36]。这些表型改变为TP方案联合免疫治疗提供了较好的微环境基础。此外，近期有研究综合ORIENT-15、KEYNOTE-590、ESCORT-1st、CheckMate-648和JUPITER-06五大临床研究的生存数据^[12]，发现免疫联合TP方案的总生存均有优于免疫联合CF方案的趋势，提示TP方案可能是食管癌免疫治疗较好的联合方案。在新辅助联合免疫治疗研究中，也有研究报道^[13]了化疗序贯免疫治疗可以取得更高的pCR率。但关于免疫治疗的最佳联合化疗方案，目前缺乏大样本、随机、对照的循证医学证据，值得进一步探索。

4.2 免疫治疗获益人群的筛选

4.2.1  免疫治疗单药的标志物

目前，食管癌免疫治疗传统的标志物为PD-L1表达。PD-L1高表达可以富集免疫治疗获益人群，但因精准度不高，尚不能指导临床用药。目前食管癌免疫治疗的标志物主要有：①基因组学标志物：我们发现DNA损伤与修复基因通路的缺失性突变与食管癌免疫治疗较好的预后相关，DDR通路突变负荷卡值≥2的患者的免疫治疗应答率更高，生存更长^[37]；此外，基于筛选和机器学习得到的基于8个基因突变的预测模型同样能够预测胃食管癌免疫治疗疗效^[38]，这些研究表明深入挖掘基因组学数据，有助于发现食管癌免疫治疗相关的特异性基因组学变异。②外周血微环境：晚期食管癌患者外周血液标志物同样也能反映肿瘤微环境，ORIENT-2研究^[39]分子肿瘤负荷指数（测量样本中ctDNA的百分比）与食管癌免疫治疗预后显著相关，而分子肿瘤负荷指数与TCR克隆性的联合标志物能够更好地预测食管癌免疫治疗生存。我们通过对外周血白细胞的全外显子测序，设计了HLA的趋异进化指数（HLA-I evolutionary divergence，HED），可以反映机体HLA分子与抗原肽结合域的序列多样性，进一步发现HLA-B HED指数高的消化道肿瘤患者，能够结合更多的抗原肽递呈给T细胞诱导免疫应答，因而更有可能从免疫治疗中获益^[40]。此外，淋巴细胞亚群^[41]、中性粒与淋巴细胞比值^[42]、外周CXCL10的丰度^[43]均可以预测食管癌免疫治疗的疗效。

4.2.2  化疗联合免疫治疗的标志物

虽然免疫联合化疗已经成为食管癌的一线标准治疗，但是长期生存人群只占20%左右，探索免疫联合化疗长期生存获益的标志物势在必行：

（1）PD-L1表达：各个联合免疫治疗研究中，PD-L1表达对疗效的预测效果不同，例如在KEYNOTE-590研究中PD-L1 CPS＜10的食管鳞癌人群不能从联合免疫治疗中获益，而ORIENT-15研究和JUPITER-06研究均发现不管PD-L1 CPS评分如何，联合免疫治疗均能得到生存获益，这一矛盾现象同样出现在使用TPS评分系统的研究中（Checkmate-648、ESCORT-1^st、ORIENT-15）。JAMA Oncology发表的一项汇总分析^[44]，发现联合免疫治疗并未在TPS＜1%人群中改善生存，但是有助于提高CPS＜10人群的总生存，说明不同PD-L1的检测平台及临界值有可能产生不同的预测效果。中山大学王峰教授团队则综合了全部五项临床研究并进行meta分析，研究结果发表在J Clin Oncol上^[45]，发现PD-L1低表达人群仍可以从联合免疫治疗中获益。这两项荟萃分析得出的结论并不一致，一方面原因是纳入的研究数量不同；另一方面也与PD-L1表达的空间和时间异质性有关；另外，PD-L1包括多个检测方法，缺乏统一的检测标准。因此，PD-L1表达在联合免疫治疗中的预测作用尚需进一步探索。

（2）其他标志物：肿瘤突变负荷、炎性基因RNA表达谱和肿瘤微环境变化等^{[6-9, 11]}，在新辅助化疗联合免疫治疗研究中显示出了一定的预测作用，但均需要前瞻性研究进行验证。未来可能需要通过多维组学、全面、动态、精细刻画联合治疗下的免疫微环境特征，同时结合人工智能和机器学习等探索联合免疫治疗后肿瘤微环境的演变规律，才有可能找到化疗联合免疫治疗的精准标志物。

4.3 逆转免疫治疗耐药的策略 

4.3.1 原发性耐药

针对食管癌免疫治疗原发耐药，目前有多项探索。①免疫联合免疫治疗：既往研究发现，PD-L1阳性的食管癌中高表达LAG3和IDO1分子^[43]，提示这些免疫抑制因素可能是联合免疫治疗的靶点，一项I期临床研究的食管癌亚组中^[46]，PD-1单抗联合LAG3抗体可以取得21.6%的客观有效率。②靶向联合免疫治疗：食管鳞癌组织中，70%以上EGFR蛋白过表达，10%～20%存在EGFR基因扩增，靶向EGFR联合免疫治疗可能起到协同作用。2022年ESMO也报道了一项阿法替尼联合PD-1抑制剂二线治疗复发性食管癌，未确认的ORR率达42%，中位PFS时间为5.3个月，中位OS未达到，体现出较好的联合应用前景^[47]。此外，血管生成因素也是免疫抑制微环境的驱动因素，二线瑞戈非尼联合纳武单抗^[48]、二线阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗均可以取得40%以上的有效率^[49]，但这些研究中入组患者主要是化疗耐药，其在免疫耐药人群中的作用尚需进一步探索。

另外，食管癌微环境中TIGIT和PD-1常共表达于CD8+T细胞，且与食管癌较差的预后相关^[50]。因此，SKYSCRAPER-08研究正在探索PD-L1单抗联合TIGIT单抗联合化疗一线治疗晚期食管癌的疗效^[51]。但是食管癌微环境耐药相关的因素较多，例如食管癌自身细胞周期通路的激活、NRF2通路激活、11q13扩增、富含肿瘤成纤维细胞^[52]等，未来我们需要从食管癌微环境出发，基于转化研究平台，积极探索其他免疫检查点抑制剂、表观遗传药物、靶向药物等在晚期食管癌中的疗效。

4.3.2  获得性耐药

晚期食管癌即使早期对免疫治疗应答，仍然会有部分患者出现获得性耐药。我们的研究发现食管癌免疫治疗获得性耐药比例接近50%^[53]，并且预后较差，因此逆转食管癌免疫治疗获得性耐药是临床亟待解决的问题。

一项I期研究纳入10名FGFR高表达、ICI难治性晚期或转移性食管癌患者，探索了FGFR抑制剂联合帕博丽珠单抗的逆转耐药效果，发现2例患者能够产生应答^[54]。另一项CAP02研究也纳入了接受化疗联合免疫治疗后进展的食管癌患者，探索阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗的逆转耐药效果，相关结果也即将公布。除了靶向联合免疫，一些新型疗法也为逆转耐药策略提供了选择。北京大学肿瘤医院沈琳教授团队所采用的CLDN18.2 CAR T细胞（CT041）在CLDN18.2阳性消化系统肿瘤患者中可以取得48.6%的客观应答率^[55]，该研究纳入一线治疗失败的消化道肿瘤患者，其中35%的人群为PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的人群，提示CAR-T疗法有可能作为食管癌免疫治疗获得性耐药的逆转手段。另外，一些新型疗法，例如TILs疗法治疗免疫治疗失败的黑色素瘤^[56]、STING激动剂^[57]、CD40激动剂^[58]已经初步取得较好的前景，值得借鉴。未来我们需要立足于食管癌自身微环境的变化，重点关注食管癌免疫获得性耐药前后微环境的动态改变，通过解析获得性耐药机制，探索精准逆转免疫耐药策略。

5

总结与展望

2022年免疫治疗在食管癌领域取得了令人瞩目的成果，相关研究正在改变食管癌治疗的实践和患者的结局。但我们在临床实践中同样也面临诸多挑战，比如新辅助治疗模式的选择、局部晚期不能手术患者的最佳治疗策略、免疫治疗获益人群的筛选、免疫治疗耐药等。未来我们需要围绕这些问题，开展转化和临床研究，推动食管癌的精准治疗和多学科综合治疗，为食管癌患者带来更多生存获益，为“健康中国2030”提供有力的保障。

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