周围型磨玻璃影为主的肺癌患者亚肺叶切除术后的长期预后

文章题目：

         Long-term Outcome of Patients with Peripheral Ground Glass Opacity Dominant Lung Cancer after Sublobar Resections

发表杂志：

Thoracic and Cardiovascular Surgery         

影响因子：

IF=5.2610

发表时间：

2023年1月14日  

标题:

亚肺叶切除术治疗GGO优势肺癌的长期结果

缩略语词汇:

CI         可信区间

CT         计算机断层摄影

CTR        实变肿瘤比率

GGO       毛玻璃样阴影

JCOG       日本临床肿瘤学小组

JJCLC       日本肺癌注册联合委员会

MTD       最大肿瘤直径

SEER       监测、流行病学和最终结果-医疗保健-数据库

TSCT       薄层计算机断层摄影

WJOG      西日本肿瘤学小组

中心信息:

具有磨玻璃样特征的周围型小型肺癌可通过亚肺叶切除术治愈，随访期间二次癌症的风险与普通日本人群相似。

观点:

以GGO为主的周围型小肺癌以亚叶楔形切除为首选可治愈，随访期间二次癌症的风险与普通人群相似。在未来，重要的是对这类肺癌的及时发现、是否干预以及其他治疗方法的研究，例如对这种类型肺癌的立体定向放射治疗。

目标病变的方案和典型病变的代表性放射学图像。

摘 要

目的：

本研究旨在评估以周围小磨玻璃阴影(GGO)为主的肺癌患者在亚肺叶切除术后的长期预后。我们已经报道了亚肺叶切除术的5年安全性和有效性，并在此报道了10年随访期后的长期结果。

方法：

在2009年5月至2011年4月期间，从51个机构招募了333名放射学为非浸润性周围型肺癌患者(登记时的中位年龄为62岁),并随访至2021年5月6日。在这些患者中，314例患者(258例行楔形切除术和56例行肺段切除术)首选亚叶楔形切除术，11例患者行中转性肺叶切除术，8例不合格。

结果：314例亚肺叶切除患者的10年无复发生存率和总生存率分别为98.6% (95%CI，96.2–99.5%)和98.5% (95% CI，96.1–99.4%)。在切除边缘有一例局部复发。在这些患者中，观察到43例患者为二次癌症（(13.4%，95% CI ，9.8–17.6%)，其中的18例为继发肺癌(5.8%；95% CI ，3.5–8.9%)。

结论：周围型GGO为主的肺癌可通过亚肺叶切除术治愈，楔形切除术是首选，其他治疗方案的适应证有待进一步研究。继发肺癌的发病率与普通日本人相似。

关键词：

长期预后，肺癌，磨玻璃样阴影，亚肺叶切除，继发肺癌

引言：

半个世纪以来，肺叶切除术一直是肺癌手术的标准程序，因为几项著名的研究表明，小范围的亚肺叶切除术增加了局部复发的风险。近年来，随着CT检查在医学实践或癌症筛查中的推广，周围型小肺癌的检出也随之增加，亚肺叶切除的适应证也在增加。然而，直到最近，对亚肺叶切除术和肺叶切除术的回顾性比较并未显示出一致的结果。最近，两项划时代的随机对照研究证实，对于直径≤2 cm的周围型肺癌，亚肺叶切除术与肺叶切除术相比在生存率上并不逊色和/或优越，而亚肺叶切除术方式的选择和病变的临床分类仍然是胸外科医生关心的问题。

日本临床肿瘤学小组(JCOG)进行了一项前瞻性观察研究(JCOG0201 ),通过研究术前薄层CT的特征，如最大肿瘤直径(MTD)和毛玻璃阴影(GGO)与最大肿瘤直径(MTD)的比率，并与病理学特征如无淋巴结转移或淋巴血管侵犯进行比较，来研究放射性非侵袭性肺癌的定义。在获得的结果中，具有放射学特征如最大肿瘤直径≤ 2 cm和实变肿瘤比率(CTR) ≤ 0.25的肺癌与病理非侵袭性癌症密切相关，特异性为98.7%。随后，发现最大肿瘤直径≤ 3 cm且CTR ≤ 0.5的肺癌表现出与放射学非侵袭性肺癌具有同样良好的预后；所以临床上定义为早期肺癌。此后，日本临床肿瘤学小组(JCOG)和西日本肿瘤学小组(WJOG)进行了一系列日本全国范围的研究，以证实亚肺叶切除术对于几种早期周围型肺癌的安全性和有效性。JCOG0804/WJOG4507L的研究旨在评估亚叶楔形切除术作为位于周围的放射学非浸润性肺癌的首选治疗方法，其定义标准为最大肿瘤直径≤ 2 cm且CTR＜0.25。本研究中切除的病变，腺癌和癌前病变(非典型腺瘤样增生)，分别占所有病例的91.0%和4.9%。在323个肺癌病变的病理学中，没有胸膜侵犯、淋巴结转移或血管侵犯，仅在两个病变中发现淋巴浸润。采用亚肺叶切除术(楔形切除术占82%)的314例患者术后5年无复发生存率为99.7%，术后5年未见局部复发。从这些结果来看，楔形切除术是影像学周围型小非侵袭性肺癌的标准选择。然而，另一项日本的亚叶切除研究报告称，在Noguchi A、B或C类型等小型、分化良好的肺腺癌中，仍可能出现切口残端复发。在这项研究中，根据研究方案对患者进行了术后10年的随访，并调查了二次肺癌的发生率。

方法

研究设计与患者

该研究的设计已经先前报道过。注册时患者的资格标准包括年龄在20-79岁之间，东部合作肿瘤组织绩效评分为0或1，临床可切除N0期肺癌可疑病变。所有以下条件在胸部增强CT上得到满足：1）放射学可疑肺癌，2）三个或更少的病变，允许双侧病变，3）肿瘤位于肺野外三分之一的中心位置，4）没有淋巴结受累的迹象。薄层CT（TSCT）是强制性的，其厚度必须≤1毫米，且肿瘤的CTR必须≤0.25（图1A和B）。

符合条件的患者在注册时必须既往无同侧开胸手术史，既往也无任何恶性疾病的化疗和/或放疗史。评估患者是否有足够的器官功能以进行肺叶切除。所有患者都签署了书面知情同意书。在试验中，解剖学定义、临床分期和病理分类都基于TNM分期系统第6版。在第二次修订后，数据收集基于TNM第7版，并且试验中的描述基于TNM第6版。薄层CT在TNM分期注册之前的56天内进行。使用薄层CT评估原发肿瘤。该研究方案在研究开始前得到了JCOG和WJOG议定书审查委员会和每个参与医院的机构审查委员会的批准(机构审查委员会编号：Juntendo 21-37,2009年5月29日)，并在大学医院医疗信息网络-CTR注册(UMIN000002008)。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》和《日本临床研究伦理指南》进行的。

程序

可从一开始就选择肺段切除术。肉眼可见阳性切缘或手术切缘小于5 mm需要冰冻切片诊断。对于楔形切除后冰冻切片切缘阳性者，可改行手术方式，但对节段切除后冰冻切片切缘仍是阳性者，需终止手术方案。在进行楔形切除时，肺门和纵隔区域的淋巴结清扫不是强制性的。术后病理结果根据世界卫生组织的组织学分类进行判定。术后5年，由外科医生每6个月进行一次常规检查。胸部X线片和癌胚抗原瘤每年检查一次，持续5年。非癌性病变的患者不需要随访。10年来，每年都必须进行常规胸部CT检查。CT显示肺内多发病变时，行薄层CT扫描。CT检查结果由每家医院具有董事会资格的放射科医生审查。

肺切除手术可以通过视频辅助或开放手术进行。原则上，楔形切除是首选方式（视频1）。

宏观手术切缘≥5mm，楔形切除后可能存在手术切缘不足的情况，肺段切除术可作为手术方式的选择。宏观阳性切缘或手术切缘小于5mm需要进行冰冻切片诊断。在楔形切除后，如果冰冻切片诊断为阳性，则可以将手术方式转为肺段切除，但在部分切除后如果冰冻切片仍为阳性，则需要终止协议。当进行楔形切除时，无需强制在肺门和纵隔区进行淋巴结清扫。根据世界卫生组织的组织学分类，确定了术后病理学结果。术后每6个月进行一次外科医生的常规检查，持续5年。在额外的5年里，每年进行胸部X线检查和癌胚抗原检查。非癌性病变的患者不需要随访。术后每年进行一次必要的胸部CT检查，持续10年。当CT发现多个肺部病变时，进行薄层CT检查。每个医院都会由获得资格的放射科医生对CT结果进行审核。

结果

在这项研究中，分析了10年随访期间的无复发生存期、总生存期、局部复发和二次癌症。无复发生存期被定义为从登记到因任何原因复发或死亡的时间段，并在与幸存患者最后一次接触的日期进行审查。总生存期被定义为从登记到因任何原因死亡的时间段，并在与幸存患者最后一次接触的日期进行审查。在随访中发现或报告的二次癌症是在调查人员会议上通过同行审查确定的。

统计分析

用Kaplan-Meier法计算术后10年的无复发生存率和总生存率，用Greenwood公式估计各时间点的可信区间。根据二项分布计算了第二种癌症的总发病率及其顺位分布。使用累积发病率函数分析手术后二次癌症的累积发病率。使用SAS软件(版本9.4；SAS Institute，Inc.，Cary，NC，USA)进行所有统计分析。该试验在大学医院医学信息网临床试验登记处注册。

结果

从2009年7月27日到2011年4月26日，共在52个机构招募了333名患者（JCOG 31，WJOG 21）。研究方案已经在先前描述过。简而言之，333名招募的患者中，325名合格的患者接受了肺切除手术。314名患者进行了亚肺叶切除手术（258例楔形切除和56例肺段切除），11名患者进行了转换性肺叶切除手术。其中，没有发现宏观不完全切除的情况，发现了9个非癌性病变。305名患者进行了病理学上的完全切除手术。女性患者占主导地位（67.9%）。有23名患者术中发现有2-3个病灶。手术切缘中位数为15 mm，范围为0-60毫米。264名患者进行了宽楔形切除手术（79.3%），5名患者需要转换为肺段切除术（1.5%）。

患者的中位随访期为10.1年。在此期间，有一例手术切缘局部复发，一例原发癌症相关死亡，以及四例其他疾病相关死亡。亚肺叶切除术患者的10年RFS和OS分别为98.6%(95%CI，96.2-99.5%)和98.5%(95%CI，96.1-99.4%)(图2A和B)，

所有患者的10年RFS和OS分别为98.0%(95%CI，95.6-99.1%)和98.0%(95%CI，95.5-99.1%)(图3A和B)。

在亚肺叶切除的患者中，发现了43例二次癌症（10年发生率13.4%; 95%CI，9.8-17.6%），其中18例为二次肺癌（10年发生率5.8%; 95%CI，3.5-8.9%）。对于所有患者，发现了46例二次癌症（10年发生率13.6%; 95%CI，10.1-17.7%），其中20例为二次肺癌（10年发生率5.8%; 95%CI，3.6-8.8%）。发生二次肺癌之外的二次癌症的中位时间为3.2年（范围0.7-10.6年），而发生二次肺癌的中位时间为6.8年（范围0.3-11.0年）。在二次肺癌患者中，12例患者在手术后5年内发现了二次癌症，另外7例患者也出现了其他癌症（图4A和B）。

讨论

这项临床试验的目的是阐明以GGO为主导的小型肺癌是否可以通过亚肺叶切除术(首选楔形切除术)治愈，即使在10年的随访中也取得了非常好的结果(图5)。

如前所述，即使靶肿瘤很小(≤2厘米)，肺癌楔形切除术也有相当大的边缘复发风险。JCOG的一系列亚肺叶切除试验是基于JCOG0201的前瞻性观察研究进行，该研究将放射学非侵袭性肺癌的标准定义为肿瘤最大直径为≤2 cm，CTR值为≤0.25，这是本研究的目标病变类别。结果，在节段切除后8.3年，仅有1例患者(0.3%)在切除边缘发现局部复发。患者于术后1年零2个月(初次手术后9年零5个月)死于复发。尽管这一事件必须认真对待，但在这个规模的临床试验中，这一结果被认为是可接受的。

CALGB140503是一项大规模随机对照研究(N=697)，比较了亚肺叶切除术和肺叶切除术对直径小于或等于2 cm的周围型肺癌的疗效，证实了亚肺叶切除术在无病生存率(DFS)和总生存率（OS）方面的非劣势。在本研究中，亚肺叶切除方式的选择由外科医生自行决定，58.8%的叶下叶切除组选择了楔形切除，这意味着CLAGB140503试验不能参考合适的楔形切除指征。没有像JCOG研究那样的CT标准；因此，可能包括一定程度的浸润性肺癌，与本研究相比，生存情况和复发率似乎都更差。

在TNM分类的第8版中，T因素根据合并区域的大小进行了精细分类，在IA阶段的T因素中考虑了GGO部分；因此，在应用JCOG研究的证据时需要特别小心。最近，日本肺癌登记联合委员会(JJCLR)报告了5692名放射侵袭性(CTR<0.5) TNM分类第8版I期肺癌接受根治性手术的真实世界数据（楔形切除12.5％，节段切除11.5％和肺叶切除80.0％）。报告指出，除非病变为纯实性(CTR=1.0)，否则对于临床上T1和T1a的病变，楔形切除可与节段切除和肺叶切除相媲美。这些结果提示，对于MTD<2 cm且伴有GGO的肿瘤，可采用楔形切除。

本研究明确展示了患者良好的生存状况。入选的患者恢复为几乎健康的个体。事实上，98.5%的患者的PS为0，除了有小的肺部病变外，并且通过手术治疗GGO为主的小型肺疾病，大多数患者在手术后10年内实现了无病生存。另一个问题是肺切除的侵袭程度可能与术后生存相关。在立体定向消融放射与肺叶切除术的汇总分析中，肺叶切除术在OS方面不如放射治疗，尽管它们的DFS相似，这表明了肺叶切除术的不利作用更大。如前所述，节段切除术在OS和DFS方面优于肺叶切除术，但局部复发在节段切除术中更为常见(JCOG0802/WJOG4607L)，这也表明剩余肺组织对生存的重要性。在本研究中，术后6个月和12个月的肺功能测试与术前数据相比没有变化，并且基于良好的长期生存状况；我们的亚肺叶切除术政策似乎并不构成生存劣势。然而，如果病变不需要手术干预，手术干预本身将是不利的。

下一个关注点是探讨这种类型肺癌的其他治疗选项，如立体定向全身放射治疗。观察也是一个有希望的选择，因为我们定义的非侵袭性肺癌可能包括一群潜伏期疾病的亚群。JCOG1906 是一项单臂观察性确证试验，用于治疗 MTD≤2cm 和 CTR≤0.25 的外周小肺癌，主要终点为10年存活期。在这项试验中，如果涉及的病变在每个观察点的MTD>2厘米或CTR>0.25，也允许进行手术。

二次肺癌的发病率是长期肺癌存活者的一个问题。在一项使用2004-2007年SEER数据库的回顾分析中，在最初治疗后存活超过2年的42,453名患者中，有1,412例(3.3%)在5年的随访期内发生了二次肺癌。在JJCLCR的另一项回顾研究中，在单个I期肺癌患者中发现了4.7%的继发性肺癌，而在患有多种疾病的患者中，这一比例高达8.8%；研究还表明，继发性肺癌的发病率并不影响生存。在本研究中，我们首先对初次肺癌手术后继发肺癌的发病率进行了前瞻性研究。纳入16例登记时有两个或三个病灶的患者，发病率为5.8%，发病的中位时间为6.8年。二次肺癌的发病率不太可能影响预后。除肺癌以外的第二种癌症的检出率为8.4%，发病时间的中位数为3.2年。我们队列中的第二个癌症风险与2015年日本60至70岁普通人群的累积癌症风险相似；男性的风险为15.145%，女性为9.508%。这项研究的主要局限性已经在前面描述过了，例如它的非随机化设计，CTR的评估，以及评估的重复性。在本次长期随访研究中，80名患者的观察期未达到10年，但所有进行亚肺叶切除手术的314名患者的平均观察期为10.1年。

综上所述，放射学上无侵袭性的肺癌可以通过亚肺叶楔形切除手术来治愈，本研究中还指出了二次肺癌和其他癌症的发生率。

 翻译及审校：杨明辉