癌症免疫疗法的进展

【文献精选——文献精读】Advances in cancer immunotherapies（癌症免疫疗法的进展）

      利用免疫系统识别和消除癌症的治疗方式，即癌症免疫疗法，已成为癌症治疗的一个独特支柱。其中最有希望的治疗方法是治疗性疫苗，免疫检查点封锁，双特异性t细胞接合物(BiTEs)和过继细胞疗法。这些方法有一个共同的作用机制，即诱导基于T细胞的免疫反应，无论是内源性的还是工程的，针对肿瘤抗原，但先天免疫系统，特别是抗原提呈细胞，与免疫效应物之间的相互作用也是癌症免疫疗法疗效的基础，而且涉及这些细胞的方法也在开发中。

治疗性癌症疫苗

      治疗性癌症疫苗通过树突细胞摄取、加工和递呈引起内源性T细胞对肿瘤抗原的免疫应答肿瘤抗原可能在几种癌症类型中共享，例如KRAS或p53的常见突变变体，或针对个体肿瘤细胞突变的个性化新抗原。诱导免疫激活的方法包括通过注射裸露或纳米颗粒包裹的DNA、RNA或多肽、体外脉冲的自体树突状细胞和辐照的肿瘤细胞来递送抗原辐照后的自体肿瘤细胞通常被基因改造成分泌免疫激活因子，如GVAX。抗原呈递依赖于主要组织相容性复合体(MHC) I和II中特异性人类白细胞抗原(HLA)的肽结合特性，分别引起抗原特异性CD8+和CD4+ T细胞的反应性。Sipuleucel-T是一种树突状细胞疫苗，于2010年被批准用于治疗转移性、去势抵抗性前列腺癌，是美国FDA批准的唯一一种疫苗疗法。

阻断免疫检查点

      活化的T细胞在抗肿瘤免疫中起着核心作用，表达抑制受体，包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)和程序性死亡1 (PD-1)。结合到它们的同源配体导致非冗余抑制信号通路和减弱T细胞的细胞毒活性许多肿瘤通过增加PD-L1的表达来逃避T细胞的反应。这种抑制相互作用的拦截导致增加T细胞的激活和增殖，诱导抗肿瘤反应。靶向CTLA-4 (ipilimumab)、PD-1 (pembrolizumab、nivolumab和cemiplimab)或PD-L1 (atezolizumab、durvalumab和avelumab)的人源单克隆阻断抗体作为单一药物或联合化疗已被用于近50种癌症类型，在黑色素瘤中观察到的成功率最高。尽管检查点阻断疗法有希望，但只有少数患者获得完全缓解，因为其疗效取决于肿瘤突变情况和适当的抗肿瘤T细胞功能。此外，尽管PD-1/PD-L1抑制剂比CTLA-4阻断产生的不良反应要小，但这两种疗法都有可能促进自身免疫性疾病和危及生命的毒性，如检查点诱导的肺炎。

双特异性T细胞接合物

      BiTEs已经成为肿瘤学，特别是恶性血液病的关键治疗方法。BiTEs是由两个独特的抗原结合模块通过短连接子序列或共享Fc结构域串联而成的重组蛋白。一个抗原结合模块针对肿瘤相关抗原(TAA)，而另一个结合针对T细胞激活分子，如T细胞受体(TCR)复合物的CD3分子BiTE与肿瘤抗原和TCR同时结合导致T细胞活化，并在T细胞和肿瘤细胞之间形成免疫突触，诱导肿瘤细胞裂解。BiTEs可被设计成靶向任何细胞表面TAA，在各种癌症中具有很高的实用潜力。目前，FDA批准的BiTE分子有三种。Blinatumomab靶向CD19，一种B淋巴细胞抗原，被批准用于治疗复发或难治性(r/r) B细胞前体(BCP)-急性淋巴细胞白血病(ALL)和少量残留疾病的BCP-ALL。Teclistamab是一种双特异性单克隆抗体，靶向BCMA (B细胞成熟抗原)，被批准用于r/r多发性骨髓瘤的治疗与blinatumomab和teclistamab不同，tebentafusp利用可溶性高亲和力T细胞受体靶向MHC I类复合物中的gp100衍生肽，并被批准用于葡萄膜黑色素瘤的治疗临床试验中BiTEs的显著副作用是细胞因子释放综合征和神经毒性，以及可能依赖于靶点的各种其他较小毒性。

过继细胞疗法(ACT)

      ACT是指一组多用途的体外扩增、自体或异基因免疫细胞，它们被注入患者体内以促进肿瘤根除。最广泛使用的过继细胞疗法包括肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)，或基因修饰的T细胞，如表达转基因TCR或嵌合抗原受体(CAR)的T细胞与TILs和转基因TCR T细胞不同，CAR-T细胞是独立于MHC的，可以被修饰以靶向任何TAA。截至2022年，FDA批准的CAR-T细胞疗法有6种，其中4种靶向CD19治疗B细胞白血病和淋巴瘤，2种靶向BCMA治疗r/r骨髓瘤。CAR-T细胞治疗的突出急性副作用包括神经毒性、细胞因子释放综合征和慢性低γ球蛋白血症。到目前为止，CAR-T细胞在血液系统恶性肿瘤中的疗效在实体肿瘤中尚未得到比较，可能是由于肿瘤的异质性、淋巴细胞浸润不良和免疫抑制肿瘤微环境。广泛的基因修饰策略已被利用来提高ACT在实体肿瘤中的疗效，以及工程固有杀伤细胞或巨噬细胞来表达转基因TCRs、NK细胞受体(NKR)、CARs或tcr样CARs。