[2021WCLC]基于MRD的drug holiday治疗策略----吴一龙团队创新性探索研究

编译：广东省肺癌研究所 董嵩 郑媚美

在1859年，为了更好地理解物种选择、多样性以及灭绝等自然现象，达尔文提出物种进化的理论，包含三个关键的概念：variation, heredity和selection。一百多年后的今天，肿瘤的异质性使科学家们意识到肿瘤的发生和发展过程可能也遵循类似的进化规则，肿瘤进化学说可合理地解释肿瘤的某些关键生物学行为。除此之外，如何把五花八门的肿瘤进化的理论和概念转化为可采取的治疗措施亟需进一步探讨。

刚刚由IASLC承办的第22届世界肺癌大会（WCLC）通过在线模式盛大召开，大会上由广东省肺癌研究所吴一龙教授领衔、董嵩医生汇报的一项concept-of-proof研究提出晚期肺癌靶向治疗的drug holiday管理模式，这个管理模式的理论基础正是进化学说中选择压力（selection pressure）的概念，令人耳目一新。

一方面局部巩固治疗在晚期肺癌患者的价值日益凸显，但局部巩固治疗后的患者管理模式尚未有定论；另一方面既往的研究提示分子（微小）残留病灶（MRD）可用于监测肿瘤的复发。基于这样的背景，本研究纳入不可手术III期以及IV期的EGFR/ALK阳性肺癌患者，经TKI治疗以及局部巩固治疗（手术或者放疗）后影像学上无可见病灶，采用MRD以及CEA作为停药标准来提示是否进行下一步干预。患者一旦达到停药标准则可进入drug holiday ，在此期间不接受任何治疗，只接受每3个月一次的CT、CEA、MRD监测。（本研究也是CTONG1602临床试验的探索性部分）

值得关注的是，由于MRD的基本技术目前仍处在探索的阶段，且其高敏感性和高特异性的特征意味着对检测技术水平要求比较高，因而本研究对MRD的检测技术进行了明确的要求：采用tumor-infomred NGS panel，外周血的NGS检测包含334个基因，要求测序深度达到30000×。

中位PFS（drug holiday）为6.3月；MRD阳性一组中位PFS为6.5月；RECIST PD一组中位PFS为4.7月。总共8例患者接受retreatment，response rate达到100%，由于MRD阳性而再用药的6名患者中，再次检测，均提示MRD阴性。截至2021年9月5日，更新的中位PFS已达到了7.7月。

另外一个值得关注的问题是脑转移的患者，在drug holiday期间，脑转移进展无法通过MRD提前监测到，而均由传统的影像学手段发现。而超过一半（5/9，55.6%）非脑转移进展则通过MRD监测提前发现。但即使是脑转移进展的患者重新接受TKI的治疗，其response rate也达到100%。

既往临床研究中肿瘤治疗的主流思路是采用药物的最大耐受剂量，最大程度地干预肿瘤的生长，但本项研究别出新意地给病人做减法，证实经局部巩固治疗后驱动基因阳性的患者进入drug holiday的可行性，同时证明MRD预测预后以及联合CEA监测疾病状态的价值。另外drug holiday也具有高回报性，体现在有效延缓耐药之余，retreatment仍然保持较高的有效率。不过对于脑转移这个特殊的转移部位，基于血浆的MRD监测作用或许有所折扣，需要未来更多的探索。

这个研究值得关注的地方有几点，一是对于MRD的检测，自从2021年肺癌高峰论坛上由吴一龙教授主导提出MRD的探索方向以来，关于MRD的讨论热度不减。而本研究提出了关于MRD几个基本问题的解决方案，这也是吴教授团队和技术平台反复摸索和讨论出来的，1）检测对象：包括tumor derived driver、tumor derived passenger、ctDNA private driver以及ctDNA private passenger，采用tumor-informed panel；2）检测深度达到30000×；3）检测时机，本研究的对象是经局部巩固治疗后无可见病灶、驱动基因阳性的患者；四）干预时机，由MRD结合影像、肿瘤标记物的结果来决定是否进入drug holiday或者重新用药。

第二点值得关注的是rationale of drug holiday，根据肿瘤进化理论，抗肿瘤治疗在肿瘤发展过程中施加较强的选择压力（selection pressure），导致敏感的肿瘤细胞走向evolutionary dead ends，少数耐药克隆持续存在最终导致进展；而drug holiday的模式降低选择压力的作用，在肿瘤做出反应、选择耐药克隆前，保持敏感克隆在一定的水平，竞争性地抑制耐药克隆的野蛮生长，当肿瘤复发的时候，retreatment依然有效。因此患者不需要接受最大药物剂量，也不需要尽可能长的治疗持续时间，反而minimum necessary的治疗策略才是最佳的。晚期肺癌耐药复发无可避免，但假如能够通过调整治疗模式的方式（drug holiday）预见肿瘤的发展方向，肿瘤科医生就掌握了主动权，患者也就可能延缓耐药、延长生存。

今年WCLC另外一项来自加拿大Princess Margaret Cancer Centre的口头汇报从转化研究的角度佐证了这个猜想：即停药后的regrowth tumor可保留未经治疗前肿瘤的细胞成分以及转录组特征。

这项研究囊括肺癌研究的热点话题：局部巩固治疗+MRD，新兴治疗模式drug holiday的提出则为首创，给我们的启示是，在思考肿瘤治疗时或许可以采用一种博弈思维，肿瘤细胞不同亚克隆之间，肿瘤与医生之间都存在某种博弈的关系，将一个有效的治疗方案持续应用到耐药可能并非最优选择。学会跳出被肿瘤牵着鼻子走的思路，stay one more steps ahead and take the initiative（领先一步，主动出击）。

References

1. Drug holiday based on molecular residual disease status after local consolidative therapy following TKI treatment for patients with advanced NSCLC. 2021 WCLC.

2. Molecular and cellular dynamics of drug tolerant persister (DTP) cells during osimertinib therapy in EGFR mutant lung adenocarcinoma. 2021 WCLC.

3. Optimizing CancerTreatment Using Game Theory. Jama Oncology, 2019.

4. Integrating evolutionary dynamics into cancer therapy. Nature Reviews Clinical Oncology,2020.

5. Cancer evolution: Darwin and beyond. EMBO Journal, 2021