局部晚期食管-胃结合部腺癌的综合治疗进展

食管-胃结合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）的发病率在我国及西方国家呈逐年增长的趋势。根据 Siewert 分型，发生于食管-胃结合部连接线上下 5 cm 范围内腺癌为食管-胃结合部腺癌，依据肿瘤的中心位置分为三型（SiewertⅠ型：远端食管腺癌，SiewertⅡ型：真性贲门癌，Siewert Ⅲ型：贲门下胃癌）^[1]。单纯的手术治疗对局部晚期 AEG（伴随高危病变如淋巴管侵犯≥3 cm，分化不良的 cT2N0；cT1b～cT2，N+；cT3～cT4a，任意 N）预后不尽人意，针对局部晚期 AEG 的综合治疗模式成为 AGE 的研究热点。近 30 年的研究证实，新辅助化学治疗（neoadjuvant chemotherapy，nCT）、新辅助放射治疗和化学治疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）、围术期化学治疗（perioperative chemotherapy，pCT）、术后同期放射治疗和化学治疗（postoperative chemoradiotherapy）均可延长患者生存、改善患者预后。以上治疗方式美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南^[2]均有推荐。本文拟对以手术为主的局部晚期 AEG 各治疗模式的循证医学证据及研究进展作一综述。

1   新辅助化学治疗

nCT 在 AEG 中的运用始于 20 世纪 80 年代，现已形成以顺铂、5-氟尿嘧啶为基础的标准术前联合化学治疗（chemotherapy，化疗）方案，对比单纯手术可进一步延长生存期。Sjoquist 等^[3]的一项 Meta 分析纳入了对比术前化疗与单纯手术治疗食管癌及 AEG 的 10 个随机对照研究（n=1 981），其中 7 个研究入组鳞状细胞癌（鳞癌）患者，1 个研究入组腺癌患者，2 个研究入组腺癌及鳞癌患者。结果显示术前化疗可降低术后 2 年死亡风险［HR=0.87，95%CI（0.79，0.96），P=0.005］，分层分析显示，术前化疗可降低腺癌死亡风险［HR=0.83，95%CI（0.71，0.95），P=0.01］。一项Ⅲ期临床试验 MRC OEO-2 ^[4]对比 nCT 联合手术与单纯手术的疗效，入组 802 例食管癌及 AEG 患者，腺癌占 66.6%。试验组采用 2 程氟尿嘧啶+顺铂（CF）方案术前化疗，对照组行单纯手术。长期随访结果显示 nCT 可延长无瘤生存期［HR=0.83，95%CI（0.71，0.95），P=0.03］及总生存期［HR=0.84，95%CI（0.72，0.98），P=0.03］，提高 5 年生存率（22.6% vs. 17.6%，P=0.03）。除了其生存获益外，nCT 还具有不良反应较小、患者易耐受等优点。

2   围术期化学治疗

在 nCT 的基础上，国际学者进一步探索 pCT 的疗效。Cunningham 等^[5]的 MAGIC 研究比较了 pCT 联合手术与单纯手术的疗效，入组 503 例局部晚期胃腺癌及 AEG患者，AEG 患者占 26%。该研究试验组采用表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶（ECF）方案对手术患者行术前及术后化疗各 3 个疗程，对照组行单纯手术治疗。结果显示，两组术后并发症发生率差异无统计学意义（45.7% vs. 45.3%），pCT 可降低死亡风险［HR=0.75，95%CI（ 0.60，0.93），P=0.009］，延长无进展生存期［HR=0.66，95%CI（0.53，0.81），P<0.001］。法国Ⅲ期临床试验 FFCD9703^[6]入组 224 例 AEG（75%）及胃腺癌患者，对比 pCT 联合手术与单纯手术疗效，试验组采用顺铂+5-氟尿嘧啶（CF）方案行术前 2～3 个疗程及术后 3～4 个疗程化疗。结果显示 pCT 可提高手术 R0 切除率（84% vs. 73%，P=0.04）、提高患者无瘤生存率（34% vs. 19%，P=0.003）及总生存率（38% vs. 24%，P=0.02）。pCT 组 38% 患者发生 3～4 级化疗毒性反应，但两组围术期死亡率差异无统计学意义（4.6% vs. 4.5%，P=0.76）。Al-Batran 等^[7]报道的一项Ⅱ/Ⅲ期 FLOT4 临床研究，对比 FLOT 方案（氟尿嘧啶+四氢叶酸+奥沙利铂+多西他赛）与 ECF/ECX 方案（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶/表柔比星+顺铂+卡培他滨）在 AEG 患者 pCT 中的疗效，入组 716 例胃腺癌及 AEG（56%）患者，结果显示 FLOT 方案可提高 R0 切除率（85% vs. 78%，P=0.0162）、延长无瘤生存期（中位无瘤生存期：30 个月 vs. 18 个月，P=0.0036）及总生存期（中位总生存期：50 个月 vs. 35 个月，P=0.012），2 年、3 年、5 年生存率在 ECF/ECX 组为 59%、48%、36%，在 FLOT 组为 68%、57%、45%。FLOT 方案与 ECF/ECX 方案治疗相关严重并发症（27% vs. 27%）、术后并发症（51% vs. 50%）、死亡率（均<1%）差异无统计学意义。NCCN 指南^[2]推荐，针对 AEG 患者的围术期治疗，FLOT 方案优于 ECF/ECX 方案。对比单纯手术，pCT 可提高手术切除率、显著延长总生存期。

3   新辅助放射治疗和化学治疗

nCRT 也是 AEG 综合治疗的研究热点。Sjoquist 等^[3]进行的 Meta 分析也比较了术前放射治疗和化学治疗（chemoradiotherapy，放化疗）联合手术与单纯手术的疗效，研究结果表明，nCRT 可降低死亡风险［HR=0.78，95%CI（ 0.70，0.88），P<0.0001］，分层分析显示术前放化疗既可降低腺癌患者死亡风险［HR=0.75，95%CI （0.59，0.95），P=0.02］，也能降低鳞癌死亡风险［HR=0.80，95%CI（0.68，0.93），P=0.004］。荷兰的 CROSS 研究^[8]，对比 nCRT 联合手术与单纯手术治疗对于食管癌、AEG 的疗效，入组 366 例患者，其中腺癌占 75%。nCRT 组采用卡铂+紫杉醇方案化疗及同期放射治疗（radiotherapy，放疗，总剂量 41.4 Gy），术前治疗结束后 4～6 周内完成手术。nCRT 组常见的 3 级以上毒性反应为白细胞减少（6%）、厌食症（5%）、中性粒细胞减少（2%）、疲劳（3%）等。nCRT 组病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率达 29%，R0 切除率显著提高（92% vs. 69%，P<0.001）。该研究的长期随访结果^[9]的分层分析结果显示，nCRT 可延长食管腺癌及 AEG 总生存期［中位总生存期：43.2 个月 vs. 27.1 个月，HR=0.73，95%CI （0.55，0.980），P=0.038］及无进展生存期［中位无进展生存期：29.9 个月 vs. 17.7 个月，HR=0.69，95%CI （0.52，0.92），P=0.010］。nCRT 组与单纯手术组的 1 年、2 年、3 年、5 年生存率对比为81% vs. 70%、67% vs. 50%、58% vs. 44%、47% vs. 33%，两组的 1 年、2 年、3 年、5 年无进展生存率对比为71% vs. 54%、60% vs. 41%、51% vs. 35%、44% vs. 27%。荷兰CROSS 研究奠定了术前放化疗治疗局部晚期 AEG 的标准一线地位，自此研究结果公布之后，术前放化疗成为欧美国家治疗局部晚期 AEG 的主流模式，NCCN 也将其推荐为优势一线选择。

4   新辅助放射治疗和化学治疗对比新辅助化学治疗及围术期化学治疗

近 10 年，新辅助治疗在欧美国家广泛开展，美国 Samson 等^[10]的回顾性研究分析 7 338 例食管癌患者，病例数据来自美国癌症数据库（National Cancer Data Base，NCDB），对比 nCRT 与 nCT 治疗模式的 pCR 率及生存获益，其中入组 nCT 治疗患者占 12.5%，nCRT 治疗患者占 87.5%。该研究结果显示，2006—2012 年，nCRT 治疗模式的临床开展呈上升趋势，nCT 治疗模式的开展趋势平稳。nCRT 的 pCR 率较 nCT 高（17.2% vs. 6.4%，P<0.001），pCR 患者预后明显优于非 pCR 患者［中位生存期（59.5±4.0）个月 vs.（30.1±0.76）个月，P<0.001］，但 nCRT 组与 nCT 组的中位生存期差异无统计学意义［（34.0±2.0）个月 vs.（34.3±0.8）个月，P=0.87］。尽管 nCRT 的 pCR 率更高，但新辅助治疗的种类并非总生存期的独立影响因子［HR=1.12，95%CI（ 0.97，1.30），P=0.12］。荷兰 Goense 等^[11]的一项回顾性倾向性匹配分析研究，纳入 86 对分别采用 pCT 及 nCRT 治疗的食管腺癌及 AEG 患者，分析结果显示，两组 R0 切除率相近（95% vs. 89%，P=0.149），nCRT 组 pCR 率更高（18% vs. 11%，P<0.001）。3 级以上的血管栓塞事件仅见于 pCT 组（19% vs. 0%，P<0.001），nCRT 组 3 级以上的白细胞减少发生率高于 pCT 组（14% vs. 4%，P=0.015），两组的围术期死亡率差异无统计学意义（1.2% vs. 2.4%，P=1.00）。两组的 3 年无进展生存率（46% vs. 55%，P=0.334）及 3 年总生存率（49% vs. 50%，P=0.934）差异均无统计学意义。Burmeister 等^[12]的一项Ⅱ期临床研究，入组 75 例食管腺癌及 AEG 患者，对比 nCT 与 nCRT 疗效，nCT 组术前采用 CF 方案行 2 个疗程化疗，nCRT 组术前采用 CF 化疗同步放疗（总剂量 35 Gy）。结果显示，两组 R0 切除率差异无统计学意义（84.6% vs. 80.5%，P=0.61），nCRT 组 pCR 率（13% vs. 0%，P=0.02）及主要组织学反应率（31% vs. 10%，P=0.01）较高。两组的中位无进展生存期（14 个月 vs. 26 个月，P=0.37）及中位总生存期（29 个月 vs. 32 个月，P=0.83）差异均无统计学意义，两组的 3 年生存率（49% vs. 52%，P=0.97）及 5 年生存率（36% vs. 45%，P=0.60）差异亦无统计学意义。另一项 Klevebro 等^[13]的Ⅱ期临床研究，入组 181 例食管癌及 AEG 患者，对比 nCT 与 nCRT 的疗效，nCT 组术前采用 CF 方案行 3 个疗程化疗，nCRT 组术前采用 CF 方案行 3 个疗程及同期放疗（总剂量 40 Gy）。结果显示，nCRT 组 R0 切除率较高（87% vs. 74%，P=0.04），pCR 率较高（28% vs. 9%，P=0.002），淋巴结转移率较低（35% vs. 62%，P=0.001）。两组 3 年总生存率（49% vs. 47%，P=0.77）及 3 年无进展生存率（44% vs. 44%）差异无统计学意义。Stahl 等^[14]的一项Ⅲ期临床研究，对比 nCT 与 nCRT 的疗效，研究入组 126 例局部晚期（uT3～4NxM0）AEG 患者，分为 A、B 两组，A 组采用顺铂+氟尿嘧啶+四氢叶酸（PLF）化疗方案行术前化疗 2.5 个疗程（15 周），B 组采用相同化疗方案 2 个疗程（12 周）后序贯放疗（总剂量 30 Gy）。研究结果显示，A 组与 B 组的围术期死亡率差异无统计学意义（3.8% vs. 10.2%，P=0.26），B 组 pCR 率显著提高（15.6% vs. 2.0%，P=0.03），淋巴结无转移率增加（64.4% vs. 37.7%，P=0.01）。两组 3 年生存率差异无统计学意义（27.7% vs. 47.4%，P=0.07）。

综上所述，在 AEG 中，nCRT 对比 pCT 并未表现出显著的生存期差异，造成这一现象的可能原因如下：（1）pCR 患者的预后较好，对整组人群的生存获益贡献最大，pCR 患者的 5 年生存率显著高于非 pCR 患者（52% vs. 33.9%；P=0.019）^[15]，然而，相对于食管鳞癌，AEG 的放化疗敏感性较弱，pCR 率一般为 20%～30%，pCT 的 pCR 率一般为 10% 左右，两种治疗模式 pCR 率差距在 20% 以内，不足以使两组总人群的预后产生显著差异；（2）术前放化疗较高的毒性反应可能导致较高的围术期死亡率，抵消其生存获益；（3）AEG 患者较容易出现复发转移^[16]，尤其是腹腔内播散，术后辅助化疗尤为重要，但行术前放化疗联合手术治疗的患者，术后难以耐受辅助化疗，因此 pCT 在这方面更有优势。然而，既往对比这两种治疗模式的研究患者例数较少，统计学效能不足，这一热点问题仍有待高质量的大样本研究进一步明确。

目前，两项对比 nCRT 与 pCT 疗效的Ⅲ期临床研究正在开展中，ESOPEC 研究（NCT02509286）计划入组 438 例局部晚期（cT1cN+cM0 和 cT2～4acNxcM0）食管腺癌及 AEG 患者，对比 CROSS 方案 nCRT 与 FLOT 方案 pCT 的疗效。Neo-AEGIS 研究（NCT01726452）计划入组 540 例（cT2～3，N0～3，M0）食管腺癌及 AEG 患者，对比 CROSS 方案 nCRT 与 ECF/ECX 或 EOF/EOX 方案 pCT 的疗效。两项研究的结果十分令人期待。

5   术后同期放射治疗和化学治疗

术后同期放化疗也是 AEG 综合治疗的选择之一，INT-0116 研究^[17]评价 R0 切除术后辅助同期放化疗的疗效，该研究入组 559 例局部晚期胃癌及 AEG 患者，试验组采用氟尿嘧啶+四氢叶酸方案化疗 3 个疗程，同期放疗总剂量 45 Gy，对照组术后定期随访。研究结果显示，术后放化疗可延长总生存期［中位生存期：36 个月 vs. 24 个月，HR=1.35，95%CI（ 1.09，1.66），P=0.005］、降低复发风险［HR=1.52，95%CI（ 1.23，1.96），P<0.001］。INT-0116 研究作为全世界首个针对胃癌及 AEG 术后辅助放化疗的随机对照研究，奠定了术后放化疗在 AEG 治疗中的地位。但是 INT-0116 方案存在毒副反应较大的问题，3 级毒性反应发生率 41%，4 级 32%，其中血液毒性反应发生率高达 54%，按研究方案完整完成治疗的患者仅占 65%。毒副反应过大使得该方案临床开展较为困难。

6   靶向治疗

靶向治疗在 AEG 中的应用也是研究热点。Bang 等^[18]的一项Ⅲ期临床研究（ToGA 研究），对比曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗的疗效，入组 594 例晚期或复发转移且人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因阳性的胃癌及 AEG 患者。试验组行卡培他滨/氟尿嘧啶+顺铂化疗联合曲妥珠单抗治疗，对照组行单纯化疗。研究结果显示，曲妥珠单抗可降低死亡风险，延长中位生存期［13.8 个月 vs. 11.1 个月，HR=0.74，95%CI （0.60，0.91），P=0.0046］，且在 HER2 高表达的患者人群中，该方案延长中位生存期更为明显［HER2 高表达 vs. HER2 低表达：16 个月 vs. 11 个月，HR=0.65，95%CI （0.51，0.83）］。曲妥珠单抗联合化疗组与单纯化疗组常见的毒性反应包括恶心（67% vs. 63%）、呕吐（50% vs. 46%）、中性粒细胞减少（53% vs. 57%）。两组的 3 级与 4 级毒性反应发生率（68% vs. 68%）及心血管毒性反应发生率（6% vs. 6%）差异无统计学意义。Fuchs 等^[19]的一项Ⅲ期临床研究（REGARD 研究），对比雷莫芦单抗（血管内皮细胞生长因子受体2拮抗剂）与安慰剂的疗效，该研究入组 355 例一线化疗失败的转移性或复发的胃癌及 AEG 患者。研究结果显示雷莫芦单抗可降低死亡风险，延长中位生存期［5.2 个月 vs. 3.8 个月，HR=0.776，95%CI （0.603，0.998），P=0.047］，延长中位无进展生存期［2.1 个月 vs. 1.3 个月，HR=0.483，95%CI （0.376，0.620），P<0.0001］。Wilke 等^[20]的一项Ⅲ期临床研究（RAINBOW 研究），对比雷莫芦单抗+紫杉醇与安慰剂+紫杉醇的疗效，该研究入组 655 例一线化疗失败的转移性或复发的胃癌及 AEG 患者。研究结果显示，雷莫芦单抗+紫杉醇可降低死亡风险，延长中位生存期［9.6 个月 vs. 7.4 个月，HR=0.807，95%CI （0.678，0.963），P=0.017］，延长中位无进展生存期［4.4 个月 vs. 2.9 个月，HR=0.635，95%CI （0.536，0.752），P<0.000 1］。REGARD 研究与 RAINBOW 研究证实，雷莫芦单抗可作为晚期胃癌及 AEG 的二线治疗选择。

7   免疫治疗

免疫治疗是当前肿瘤治疗研究的新兴热点。在晚期食管癌免疫治疗领域，Kojima 等^[21]的Ⅲ期 KEYNOTE 181 研究对比帕博利珠单抗与化疗在一线治疗失败的晚期/转移性食管癌的疗效，该研究入组 628 例晚期食管癌患者，腺癌占 36%。结果显示，帕博利珠单抗可显著改善免疫检查点分子程序性死亡受体-配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）联合阳性分数（combined positive score，CPS）≥10 患者（9.3 个月 vs. 6.7 个月，P=0.0029）及鳞癌患者（8.2 个月 vs 7.1 个月，P=0.0035）的总生存期。但中位无进展生存期在 PD-L1 CPS≥10 患者（2.6 个月 vs. 3.0 个月，P=0.73）、鳞癌患者（2.2 个月 vs. 3.1 个月，P=0.92）、总人群（2.1 个月 vs. 3.5 个月，P=1.1）中差异无统计学意义。Ⅲ期 KEYNOTE590 研究（NCT03189719）正在开展中，该研究对比帕博利珠单抗联合 CF（顺铂+5-氟尿嘧啶）方案与 CF 方案在局部进展或转移性食管癌一线治疗的疗效，该研究在腺癌中的结果十分令人期待。在免疫治疗与手术结合领域，一项Ⅱ期临床试验 PERFECT 研究^[22]入组 39 例食管腺癌及 AEG 患者，研究以 CROSS 术前放化疗方案为基础，加入 PD-L1 单抗阿特珠单抗联合治疗（5 个疗程: 1 200 mg 静脉注射，每周 3 次）后进行手术，研究的主要终点是完成阿特珠单抗治疗患者百分比。研究结果显示该治疗方案 pCR 率达 39%，高于 CROSS 研究（pCR 率：29%），且治疗相关毒性可控，该研究结果提示阿特珠单抗联合 nCRT 是有前景的治疗模式，目前有多项研究开展。一项Ⅱ期临床研究（NCT03064490）正在开展中，研究帕博利珠单抗联合nCRT治疗食管胃恶性肿瘤的疗效，研究入组食管癌、AEG 及胃腺癌患者，治疗方案为nCRT联合围术期帕博利珠单抗治疗。研究的主要终点为 pCR 率，次要终点为该治疗方案的毒性反应。CheckMate 557 研究（NCT02743494）对比纳武单抗与安慰剂术后辅助治疗的疗效，该研究入组 557 例经nCRT并手术治疗后病理残存疾病（≥ypT1 或≥ypN1）的食管癌及 AEG 患者，其中腺癌患者占 71%。研究结果显示，纳武单抗可显著延长患者无进展生存期，降低 31% 的复发或死亡风险［22.4 个月 vs. 11.0 个月，HR=0.69，96.4%CI （0.56，0.86），P=0.0003］。纳武单抗是首个在接受了nCRT的可切除食管癌及食管-胃结合部癌患者中证实显著延长无进展生存期且有统计学意义和临床意义的辅助治疗。综上所述，免疫治疗在 AEG 综合治疗中的运用及疗效仍需更多的研究证据。

8   总结

对于局部晚期的 AEG 治疗，nCRT 与 pCT 是如今研究热点，两种治疗模式均可改善 AEG 患者预后，孰优孰劣仍需进一步研究证实。靶向治疗及免疫治疗是肿瘤治疗的研究前沿，在食管癌及 AEG 中的应用仍需更多临床研究证据。在西方国家，AEG 主要治疗手段是围术期化疗与术前放化疗；在我国，AEG 综合治疗理念尚未完全普及，治疗模式的选择需结合各中心的客观条件及自身经验，合理开展。由于 AEG 的特殊解剖及组织学特征，其对各治疗模式的反应并非与胸段食管腺癌或胃腺癌完全一致。因此，寻找合适的治疗模式，最大程度改善 AEG 患者的预后，亦是我国医师的职责所在。

利益冲突：无。

作者贡献：杨弘、吴嘉帝负责论文设计、数据整理与分析；吴嘉帝负责初稿撰写；杨弘、吴嘉帝、黄炎、方彩燕负责审阅与修改。